Megakadályozza a niacin terápiával történő öblítést

Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart

A túl alacsony szérum HDL-koleszterinszint emelkedése lassítja a koszorúér-betegség progresszióját és csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket. A HDL-koleszterinszint növelésére leggyakrabban nikotinsav-származékokat, például niacint használnak, de ezek a mellékhatások kipiruláshoz és hőérzethez vezetnek. Ezt a mellékhatást meg kell akadályozni az új prosztaglandin receptor antagonista laropiprant alkalmazásával. A jelenlegi adatokat az MSD vállalat által szervezett műholdas szimpóziumon mutatták be a bécsi Európai Kardiológus Kongresszuson 2007. szeptemberében.

Számos tanulmány azt mutatja, hogy a HDL-koleszterin koncentrációjának növelése a szérumban niacinnal vagy fibrátokkal lassítja a koszorúér-betegség progresszióját és csökkenti a szív- és érrendszeri események gyakoriságát. A HDL-koleszterin minden 1 mg/dl-es növekedése esetén a koszorúér-betegség kockázatát 2-3% -kal kell csökkenteni. Az American Diabetes Society ajánlásai szerint a HDL-koleszterin koncentrációnak férfiaknál 40 mg/dl-nél, nőknél 50 mg/dl-nél nagyobbnak kell lennie.

A HDL-koleszterin koncentrációja különféle intézkedésekkel növelhető:
Súly csökkentés
Fokozott fizikai aktivitás
Feladja a cigarettát
Alkohol (?)

A CSE-gátlók 3–14% -kal, HDR-koleszterinszintjét 2–15% -kal, a niacint 10–30% -kal növelik. Különösen hatékony a CSE-gátlókból és a niacinból álló kombinált terápia.

A legújabb eredmények szerint a niacin a GPR109A receptoron keresztül közvetíti hatását, amelyet az adipociták és az immunsejtek erősen expresszálnak.

Azonban a kipiruló tünetek, mint a niacinnal végzett kezelés mellékhatásai, korlátozzák az alkalmazást és a megfelelőséget. A niacinnal kezelt betegek 90% -a öblítést kap, ami az első adagnál lehet a legrosszabb, de krónikusan vagy időszakosan is előfordul, és alig megjósolható. Ez a mellékhatás retardált készítményekben is megfigyelhető. Rendszerint a nyújtott dózis fokozatos emelésére van szükség a nyújtott felszabadulású formák esetében, egyes esetekben akár 12 hét is eltelik, hogy elérjék a 2 g/nap céldózist. Sok beteget nem kezelnek a céldózissal az öblítési tünetek miatt.

A kipirulás tüneteit, azaz a bőr erek tágulását a GPR109-A receptor is közvetíti. Ezen túlmenően ismert, hogy a D2 és E2 prosztaglandinok által közvetített specifikus reakciók részt vesznek a kipirulás tüneteiben. A niacin serkenti a prosztaglandin D2 szintézisét, különösen a bőrben. Ennek értágító hatása van főleg a DP1 receptorokon keresztül. Az acetilszalicilsav 325 mg vagy annál nagyobb dózisával a kipirulás tünetei megelőzhetők, de a folyamatos további adagolásnak nincs értelme.

A laropiprant (1. ábra) egy DP1 receptor antagonista, amely megakadályozta a niacin indukálta értágulatot különböző állatmodellekben és emberen végzett vizsgálatokban (2. ábra).

A retardált niacinnal végzett fix kombinációban a laropiprantot jelenleg CordaptiveTM-ként vizsgálják klinikai vizsgálatokban. A III. Fázisú tanulmány eredményeit a bécsi Európai Kardiológiai Kongresszuson mutatták be 2007. szeptember elején. Ebben a multicentrikus, kettős-vak, randomizált vizsgálatban primer hiperkoleszterinémiában vagy vegyes diszlipidémiában szenvedő férfiakat és nőket a következőképpen kezeltek:

Retardált niacin/laropiprant (n = 800)
Retardált niacin (n = 543)
Placebo (n = 270)

A betegek körülbelül 65% -a kapott CSE-gátlót.

A niacin kezdő dózisa 1 g/nap volt, és 4 hét elteltével 2 g/nap-ra nőtt. A kezelés 24 hétig tartott.

Az elsődleges végpont az LDL-koleszterin koncentrációra gyakorolt hatás volt a 12. és 24. hét között, valamint az öblítési tünetekre gyakorolt hatás az 1. héten. A másodlagos végpontok a HDL-koleszterin-koncentrációra, a triglicerid-szintre és a egyéb lipid anyagcsere paraméterek, valamint az öblítés okozta megvonási arány.

A lipid anyagcserére gyakorolt hatás hasonló volt a niacinnal kezelt betegeknél laropipranttal és anélkül is.

A kombinációs csoportban szignifikánsan ritkábban figyeltek meg öblítési tüneteket, mind az első héten, mind a további kezelés során (3. ábra). A kombinációs csoportban (10,2%) lényegesen kevesebb beteg hagyta abba a kezelést öblítési tünetek miatt, mint a monoterápiás csoportban (22,2%). Nem észleltek hepatitis vagy myopathia esetét. A betegek körülbelül 1% -ánál a transzamináz aktivitás a normál érték háromszorosánál nagyobb mértékben növekedett. A kezelés abbahagyása után minden eset tünetmentes volt és normalizálódott. A plazmában lévő glükózkoncentráció 4 mg/dl mediánnal nőtt a niacin csoportokban (placebo 0,5 mg/dl), a HbA1c értéke 0,2 százalékponttal (placebo 0 százalékponttal) növekedett.

Következtetés

A laropiprant alkalmazásával új terápiás megközelítést, egy prosztaglandin DP1 receptor antagonistát fejlesztenek ki, amely képes csökkenteni a niacin által kiváltott öblítési tüneteket. Ez javíthatja a nikotinsav-származékokkal kezelt betegek megfelelését és végső soron a terápiás eredményt.

Valószínűleg érdekes lehet, hogy további indikációk megnyithatók-e a laropiprant számára.

dagad

Maccubbin DL és mtsai. Az elhúzódó felszabadulású niacin/laropiprant lipid-módosító hatékonysági és tolerálhatósági profilja primer hiperkoleszterinémiában vagy vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél. ESC 2007, P715, Bécs, 2007. szeptember 1–5.

Maccubbin DL és mtsai. A nyújtott hatóanyag-leadású niacin/laropiprant öblítési profilja primer hiperkoleszterinémiában vagy vegyes diszlipidémiában szenvedő betegeknél. AHA tudományos ülések 2007, Orlando, 2007. november 4-7.

Toth PP. A "jó koleszterin": nagy sűrűségű lipoprotein. Circulation 2005; 111: e89-e91.

Cheng K. Az 1 prosztaglandin D2 receptor antagonizmusa elnyomja a nikotinsav által kiváltott értágulatot egerekben és emberekben. PNAS 2006; 103: 6682-7.

S. Offermanns, J. Paolini, „Átfogó megoldások az érelmeszesedés kezelésére. Az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin túl. " Műholdas szimpózium, amelyet az MSD szervezett az ESC 2007 keretében, Bécs, 2007. szeptember 4.

J. Paolini, MSD-Media kerekasztal, Bécs, 2007. szeptember 3.

1. ábra: Prostaglandin receptor antagonista laropiprant