Metformin, mint geroprotektív molekula
Az elmúlt években a metformint geroprotektív molekulának javasolták, mivel számos preklinikai tanulmányban beszámoltak öregedésgátló hatásukról. Sőt, néhány retrospektív tanulmány, beleértve a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket is, a szénhidrát-anyagcserére kifejtett hatása mellett kiemelte számos pleiotróp hatását. Így a metformin több sejtes célpontját fedezték fel, amelyek modulációja védőhatásokat eredményezett a szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségek, a neoplazmák és a kognitív diszfunkciók kialakulásában. A geroprotektív hatás megerősítéséhez azonban hosszú távú, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség egészséges alanyok bevonásával.
A metformin jótékony hatása
Az életkor számos betegség kockázati tényezője, és az Egészségügyi Világszervezet azt javasolta, hogy az öregedés legyen feltétel [1], amely lépés az öregedésre és az ahhoz kapcsolódó betegségekre jellemző jelenségek terápiás megközelítésének kialakításában [2]. . Ebből a célból a már jóváhagyott gyógyszerek hatásainak újbóli értékelése, legalább bizonyos mértékig ismert hatásmechanizmusokkal és elfogadható biztonsági profillal lehet az új öregedésgátló molekulák felfedezésének módja [2].
A metforminnal szerkezetileg rokon guanidin szerkezetű vegyületeket tartalmazó Galega officinalis kivonatok hipoglikémiás hatásait a XVII. Század vége óta írják le [2,3]. 1957-ben a metformint Európában hagyták jóvá a cukorbetegség kezelésére, és csak 1995-ben az Egyesült Államokban a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata miatt, amely kifejezettebb hatással van az osztály többi képviselőjére, akiket már nem alkalmaznak a terápiában [2,3]. A metformin jó biztonsági profilja és alacsony terápiás költségei miatt jelenleg az egyik legelterjedtebb gyógyszer a 2-es típusú diabetes mellitus (DZT2) kezelésében [2,3].
Az elmúlt években egyre több jótékony hatást fedeztek fel a metformin esetében, függetlenül azoktól, amelyek szigorúan kapcsolódnak a glikémiás kontrollhoz [2]. Így metabolikus és nem metabolikus hatások miatt csökkent halálozásról és kardiovaszkuláris kockázatról, az érelmeszesedés progressziójáról, a rák kockázatának csökkenéséről és az öregedéssel összefüggő csökkenésről számoltak be [2,3]. Továbbá lehetséges öregedésgátló hatásokat jelentettek [3].
Preklinikai és klinikai vizsgálatok
A preklinikai vizsgálatokban ilyen hatásokról a 2000-es évek óta számoltak be [2]. Emberekben a mortalitás csökkentésének első hatásait a cukorbetegeknél figyelték meg, függetlenül a glikémiás kontrolltól [2]. Idős cukorbetegek esetében a metformint kell választani, mivel alacsonyabb a hipoglikémia kockázata, és csökken a kardiovaszkuláris kockázat [3]. A szív- és érrendszeri szintre gyakorolt jótékony hatás mellett egyesekről elhízásról, endotheliális diszfunkcióról és érelmeszesedésről számoltak be [3]. Ezenkívül küzd a krónikus gyulladással [4,5], az öregedéssel járó hanyatlással [6] és a neoplazmák kialakulásának kockázatával [7].
Jelenleg kevés klinikai tanulmány értékeli a metformin-kezelés egészséges egyénekre vagy a DZT2-től eltérő betegségekben szenvedőkre gyakorolt hatását. De további vizsgálatokat terveznek a molekula lehetséges védőhatásainak értékelésére. A 2019 februárjában megkezdett IMPACT tanulmány (Metformin vizsgálata pre-diabéteszben az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri OuTcome-ban) meghatározza a 2000 mg/nap metformin 5 éven át történő alkalmazásának hatásait pre-diabéteszes és érelmeszesedésben szenvedő betegeknél (n = 7868) [8 ].
Az autofágia serkentésével a metforminnal végzett rövid távú kezelés (12 hét) öregedésgátló hatásait egy 2021-ben befejeződő tanulmányban (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007) értékelik, [11] valamint az inzulinérzékenység modulálásával. 2024-ben befejezett vizsgálatban egészséges egyének öregedésgátló hatásának alapjaként (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].
Sőt, egy sokkal nagyobb tanulmány megtervezését javasolták, amelynek célja 3000 65–79 éves alany bevonása volt, a metformin-terápia hatásainak értékelésével a leggyakrabban az öregedéssel járó betegségek esetében [9,10].
Metformin sejtcélok
Noha több mint fél évszázada használják a DZT2 terápiában, hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert [2]. A legújabb vizsgálatok számos metformin sejtcélt mutattak ki, amelyek mind metabolikus, mind geroprotektív hatása szempontjából relevánsak [2]. A metformin sejtcéljait az alábbiakban mutatjuk be.
Mitokondriális légzési lánc
Sejt szinten a metformin egyik fő célpontja a mitokondrium. Ennek a szervnek jelentős energetikai következményei vannak, a sejtlégzés székhelye, ez a folyamat, amelyben a szubsztrátok oxidációja az energia felszabadulásával és annak ATP (adenozin-trifoszfát) formájában történő tárolásával megy végbe [2]. Régebbi vizsgálatok a metformin mitokondriális légzési lánc komponenseire (I-IV komplexek) gátló hatásának értékelésére összpontosítottak, és az I komplexre gyakorolt ilyen hatásról beszámoltak [3,13]. Ezt követően más változásokat figyeltek meg, amelyek alapján a metformin modulálja az energia-anyagcserét.
Az I komplex [4] működésének befolyásolása az AMP/ATP arány növekedését okozza a sejtben, ez befolyásolja az AMP-kináz, egy energia-érzékelőként működő enzim aktivitását [2]. Ugyanakkor az alloszterikus AMP szint relatív növekedése gátolja a glükoneogenezisben részt vevő fruktóz-1,6-biszfoszfatáz enzimet [14].
AMP kináz aktiváció
Az AMP-kináz az egyik fő energiaérzékelő sejtszinten [2,3]. A metformin csökkenti a máj glükoneogenezisét, és az AMP-kináz aktiválásával serkenti az autofágia működését is [3]. Míg a metformin néhány hatása, például a hipoglikémiás, független az AMP-kináztól [15,16], a növekvő hosszú élettartam hatása ettől függ [2].
A glicerin-3-foszfát-dehidrogenáz gátlása
A glicerin-3-foszfát-dehidrogenáz a mitokondrium külső membránjában található enzim, amely a glicerin-3-foszfátot dihidroxi-aceton-foszfáttá alakítja, miközben fenntartja a citoplazma és a mitokondriális mátrix közötti redukciós ekvivalensek egyensúlyát [2]. A metformin közvetlenül kötődik az enzimhez és gátolja annak aktivitását, befolyásolva a reaktív oxigéncsoportok képződését és csökkentve a máj glükóztermelését [2,3].
A TOR komplex gátlása
A TOR komplex (Rapamycin célpontja) központi szerepet játszik a sejtek növekedésének és szaporodásának szabályozásában, adaptív szerepe van az energia szubsztrátok elérhetőségétől függően [2]. A TOR gátlása sok kísérleti modellben megnövekedett élettartamot eredményezett [2], amely a metformin TOR-ra gyakorolt gátló hatásáról számolt be, függetlenül az AMP kinázaktivitástól [2,4].
A metformin hatása a lizoszómális szintekre
A lizoszómák olyan sejtszervek, amelyek részt vesznek az autofágiában - a molekulák sejtszintű újrafeldolgozásában, központi szerepet játszva a sejtjelzésben és a sejtanyagcsere szabályozásában [2].
A lizoszomális membrán szintjén az AMP kináz aktiválása az éhezés időszakában megy végbe, amikor a tápanyagbevitel alacsony [17]. A metformin beadása hasonló aktivációhoz vezet [2].
Ezenkívül a lizoszómák az öregedéssel járó egyéb szervekkel együtt fontos fémionokat tartalmaznak, mint például réz, vas, cink [2]. A metforminnak a fémionok kelátképző tulajdonságai vannak. Képes megváltoztatni a réz mitokondriális homeosztázisát, a mitokondriumok és a lizoszómák közötti verseny kialakulásáért a rézért, így összeköti a metformin mitokondriális hatását a lizoszómával [18,19]. A vas szintjének csökkenését is kiválthatja sejtszinten [20], és a cink lerakódások csökkenését lizoszomális szinten összefüggésbe hozzák gyulladáscsökkentő hatásaival [21].
A metformin epigenetikus hatásai
A metformin modulálja a sejt epigenetikus szabályozásában szerepet játszó enzimek, például hiszton-acetil-transzferázok vagy deacetilázok, DNS-metil-transzferázok aktivitását, és módosítja a mikroRNS-ek expresszióját [3,22].
A metformin epigenetikai hatásait illetően kiemelték a sirtuin 1, egy olyan molekula lehetséges aktiválódását, amely molekulának nagy szerepe van a sejt stresszhez, növekedéshez és öregedéshez való alkalmazkodásában [2]. Ezenkívül egyes metabolitok szintjének modulálásával közvetett módon befolyásolhatja a génexpresszióban részt vevő hisztonok és enzimek aktivitását [2]. Ugyanakkor a sejtes oxidatív stressz csökkentésével hozzájárul a DNS oxidatív változások elleni védelméhez [3,4].
A bélre gyakorolt hatás
A környezeti tényezők, beleértve az étrendet és a mikrobiomot, jelentősen befolyásolják az élettartamot és az öregedést [2]. A metformin mikrobiomra gyakorolt hatása és a hosszú élettartamra gyakorolt hatása közötti preklinikai vizsgálatok eredményei nincsenek egyértelműen összefüggésben [2].
Ez a molekula azonban jelentős hatást gyakorol a bélflóra [3], és implicit módon metabolikus, serkenti bizonyos mikroorganizmus-fajok fejlődését, amelynek összhatása a gyulladás csökkentése és a glikémiás kontroll javítása [2,23,24]. A metformin-kezelés emellett növeli a bél glükózfelvételét és a laktátképződést, valamint a glükagon-lie-peptid 1 (PGL 1) szekrécióját [3].
Hatás az öregedéssel összefüggő egyes állapotokra/patológiákra
Anyagcsere betegségek
A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatás mellett a metforminnal végzett kezelés során számos pleiotróp hatást figyeltek meg, például csökkentett zsírsavszintézist az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a szérum trigliceridek csökkentésével, csökkent lipidperoxidáció kíséretében [3].
Sőt, az elhízás során tapasztalt közvetlen hatása az inzulin- és leptinrezisztenciára, valamint az LPG 1 által közvetített lipotil és anorektikus hatás hozzájárul az elhízottak testtömegének csökkenéséhez [3,4].
Szív-és érrendszeri betegségek
A metforminnak jótékony makro- és mikrovaszkuláris hatása van a DTT2-ben szenvedő betegeknél [4,25], csökkentve a szívinfarktus kockázatát, javítva az érrendszer működését [3] és csökkentve a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását [3]. Vannak azonban beszámolók arról, hogy a metformin hosszú távú alkalmazása növeli a stroke kockázatát [26].
Egyes szív- és érrendszeri betegségek jelentett jótékony hatása ennek a molekulának a gyulladásgátló pleiotróp hatásának is tudható be, amely kezelés a proinflammatorikus citokinek, például az interleukin 6 vagy a TNF-α (tumor nekrózis faktor α) csökkenését eredményezi a szérumban és/vagy a vizeletben. [27].
daganatok
A metformin más antidiabetikumokkal vagy placebóval történő védőhatásáról többféle neoplazma esetében számoltak be: mell [28], endometrium [29,30], colorectalis [31], máj [32], hasnyálmirigy [33], gyomor [34], növekvő túlélési rátával [3,33,35].
Kognitív diszfunkciók
A metformin az idegsejtek károsodásával küzd az oxigénellátás növelésével és a szénhidrát-anyagcsere modulálásával, csökkentve az idegsejtek halálának arányát [3]. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a metformin-kezelés jótékony hatást gyakorol a kognitív diszfunkció kialakulásának kockázatára [4,6], valamint Huntington-kórban szenvedő betegeknél [36]. Ezzel szemben mások a Parkinson-kór, az érrendszeri dementia vagy az Alzheimer-kór fokozott kockázatát mutatták [3].
törékenység
A törékenység egy geriátriai szindróma, amely megnövekedett mortalitással jár. Számos tanulmány tanulmányozta a metformin kezelés törékenységre gyakorolt hatásait, és számoltak be az izom működésének és egyensúlyának javítására gyakorolt jótékony hatásokról [3]. Az osteoporosis megelőzésére gyakorolt hatás változó volt, a preklinikai vizsgálatokban [3] protektív hatásokat jelentettek, de rövid távú (12 hét) klinikai vizsgálat nem erősítette meg [37].
A metformin mellékhatásai
A metformin farmakotoxikológiai profilja jól ismert a DZT2 terápiában való hosszú időtartama miatt. Noha jól tolerálható molekula, nehéz megbecsülni egyes mellékhatások előfordulási gyakoriságát populációs szinten, ha széles körű kezelést alkalmaznak [2].
B12-vitamin hiány
Számos jelentés szól a krónikus kezelés összefüggéséről a metforminnal és a B12 hypovitaminosisszal, de általában enyhe forma fordul elő neuropathia vagy anaemia nélkül [38,39].
Tejsavas acidózis
A metformin a szérum laktátszint növekedését okozza, a tejsavas acidózis a kezelés legsúlyosabb mellékhatása [2]. Ennek kockázata nagyon alacsony, de ha a tünetek nyilvánvalóak, a túlélési arány 50% [40].
Azonosítatlan sejtes hatások
Az eddig ismert sejtszintű mechanizmusok mellett lehetőség van más metabolikus utak modulálására is, tekintettel arra, hogy több mint 700 fehérje expresszióját befolyásolja a metformin [20]. Ezek közül egyesek védőhatáshoz, mások pedig elváltozásokhoz vezethetnek, ezért lehetséges ismeretlen mellékhatások [2]. Figyelembe kell venni a krónikus kezelés eredményeként bekövetkező lehetséges epigenetikai változásokat is [3].
Következtetések és korlátozások
A preklinikai vizsgálatok eredményei biztatóak, de figyelembe kell venni az alkalmazott dózisokat, mivel egyesek jóval magasabbak, mint a metformin-terápia során elért plazmaszintek. Bizonyos esetekben 10, sőt 100-szor nagyobbak lehetnek a szokásosnál [2].
A metformin geroprotektív hatásai azonban jóval alacsonyabb koncentrációknál és hosszú távú kezelésnél is jelentkezhetnek, különösen akkor, ha megelőző terápiás megközelítést kívánnak elérni. Ezért ahhoz, hogy a metformint hasznos molekulává lehessen sorolni az öregedéssel járó jelenségek megelőzésében és csökkentésében, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség egészséges személyeken.