Miért fontos megérteni, miért vagyunk kövérek Max-Planck-Gesellschaft
Epigenetikai Tanszék
Anyagcsere-betegségek és a 21. század
A lakosság gyors elhízásnövekedése és az ezzel járó másodlagos megbetegedések növekedése komoly kihívást jelent egészségügyi rendszerünk számára. Négyből nagyon túlsúlyos emberből ezek a másodlagos betegségek alakulnak ki, de meglepő módon negyedük anyagcseréje hosszú távon egészséges marad. Ennek eddig ismeretlen okát most osztrák tudósokkal együttműködve találták meg: a hem-oxigenáz-1 enzim (HO-1, [1]). Elhízott egerek és emberek máj- és zsírbiopsziái, amelyeket a Bécsi Orvostudományi Egyetemmel és a salzburgi Paracelsus Magánegyetemmel együttműködve vizsgáltak, különböző HO-1 értékeket mutatnak. Ez azt mutatja, hogy az alacsony HO-1 értékű embereknél nagyon ritkán alakulnak ki másodlagos betegségek, míg a magas HO-1 értékű embereknél sokkal gyakrabban fordul elő (1. ábra). Ez az összefüggés a másodlagos betegségek és a HO-1 között nagyobb, mint például a súly, a zsírszázalék vagy a hasi zsír mennyisége. Ez azt jelzi, hogy a HO-1 közvetlen hatással van arra, hogy egy túlsúlyos embernél másodlagos betegségek alakulnak-e ki vagy sem.
1. ábra: A HO-1 elősegíti a zsírszövet gyulladását elhízás esetén. Az egészséges zsírszövet (balra) általában mentes a fagocitáktól (zöld színű), amelyek azonban gyakran előfordulnak az anyagcserével megbetegedett szövetekben (jobbra).
Ennek a hipotézisnek a megvilágítása érdekében a vizsgálatokat Harald Esterbauerrel, a Bécsi Orvostudományi Egyetem közreműködésével hajtották végre. ki ütni-Egerek. Ha a makrofágokban lévő HO-1 enzimet, azaz az immunrendszer megkötő sejtjeit kikapcsolják, ezek az egerek tartósan egészségesek maradnak annak ellenére, hogy nagyon elhízottak, és nem alakulnak ki cukorbetegségük és zsírmájuk, mint a genetikailag nem módosított testvéreik. A genetikailag módosítatlan, túlsúlyos egerek zsírszövetében nagy a gyulladásgátló makrofágok felhalmozódása, ami 2-es típusú cukorbetegséget és krónikus gyulladást okozhat. Ha az enzimet eltávolítják a makrofágokból, ezek a fagociták nem halmozódnak fel, és az egér egészséges marad.
A HO-1-et ezután kikapcsolta a májsejtekben, és ez is pozitív hatással volt az állatokra. Még akkor is, ha ezeket az állatokat hosszú ideig nagyon nagy energiájú táplálékkal etették és elhízás alakult ki, a májsejtek jobban reagáltak az inzulinra, és a májkárosodás nem következett be. A HO-1 elősegíti az inzulinrezisztenciát a májsejtekben és ezáltal a cukorbetegséget azáltal, hogy közbenső lépésekkel megváltoztatja a sejt inzulinreceptorait. Ezenkívül a mitokondrium, a sejterőművek aktivitása jelentősen magasabb a májsejtekben HO-1 nélkül - az étellel elfogyasztott energiát nem zsír vagy más energiaforrás formájában tárolják, hanem gyorsabban feldolgozzák. Ugyanakkor a mitokondrium megnövekedett antioxidáns termelést mutat. Ez közvetlenül csökkenti az immunrendszer gyulladásos állapotát, és egyúttal növeli a szervezet érzékenységét az inzulin iránt - mindkettő meghatározó tényező a metabolikusan egészséges állapot szempontjából. Ezek az eredmények cáfolják azokat a korábbi vizsgálatokat, amelyek arra utalnak, hogy a HO-1 gyulladáscsökkentő enzim.
Vizsgálatunk ígéretes megközelítéseket kínál az elhízással járó másodlagos betegségek korai diagnosztizálásához és kezeléséhez. A HO-1 központi szerepet játszhat más olyan betegségekben is, amelyek a mitokondriumok károsodott működésével és gyulladással társulnak. A terápiás inhibitorok első eredményei két-három év múlva várhatók.
Az alma nem esik messze a fájától
2. ábra: A genetikailag azonos legyek, akiknek édesapja magas cukortartalmú ételt fogyasztott, nyitottabb kromatinszerkezetet mutat, amelyet jobbra a vörös pigmentált arcok ismerhetnek fel. Ennek eredményeként ezek a legyek enyhébb elhízást is mutatnak.
Az elhízás bizonyos mértékig öröklődik. Eddig az úgynevezett genom-szintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) valóban hivatkoztak néhány specifikus génre, de ez nem magyarázhatja a túlsúlyos emberek populációban jelenleg tapasztalható növekedését. Tehát van egy másik komponens, amely felelős ezért a növekedésért. A környezeti hatások, amint az már számos példában bemutatásra került, megváltoztathatják a génexpressziót, és ezek a változások örökletesek lehetnek, így a DNS-kód ugyanaz marad. Ezt a jelenséget epigenetikának nevezik. Egy spanyol és svéd kollégákkal közös tanulmányban megmutattuk, hogy a gyümölcslégy apák étrendjében a túl sok cukor elhízáshoz vezet-e fiaikban [2]. A legyek és az emberek közötti nyilvánvaló különbségek ellenére ezek az eredmények relevánsak, mert ugyanazok a változások megtalálhatók például azonos, azaz genetikailag azonos ikrekben is, amelyek közül az egyik túlsúlyossá válik.
Annak kiderítésére, hogy mely gének szükségesek az apáktól a fiúkig terjedő információkhoz, kísérleteket végeztek más mutánsokkal. Megállapították, hogy a hiszton-3-K9 és a hiszton-3-K27 metilációját közvetítő enzimek elengedhetetlenek az elhízás öröklődéséhez. Ezeket az enzimeket - amelyek a DNS szoros csomagolásáért felelősek - kevésbé fejezik ki a túlsúlyos utódok (2. ábra). Más vizsgálatok eredményei, amelyek egerek és emberek elhízását vizsgálták, azt mutatják, hogy ezek az eredmények számunkra, emberek számára is relevánsak. Ugyanezek a gének, amelyek felelősek a DNS szoros csomagolásáért, szintén kevésbé expresszálódnak túlsúlyos egerekben és emberekben.
kilátások
A fent bemutatott tanulmányoknak köszönhetően ma már jobban megérthető, hogy egyes túlsúlyos emberek miért fejlesztenek másodlagos betegségeket, mások miért nem. Érdekes lenne tudni, hogy a HO-1 mechanizmusa mely egyéb betegségek esetén a meghatározó. Jelenleg a gyógyszerek fejlesztésére is a hangsúlyt kell fektetni. A legyekkel végzett vizsgálat megmutatja, miért alakul ki nálunk túlsúly, és apáink milyen hatással lehetnek rá. Különösen érdekes lenne ellenőrizni, hogy mely egyéb tulajdonságok örökölhetők ilyen módon, és hogyan lehet megakadályozni vagy felhasználni ezt az öröklést.