Myopathiák a statin terápia során

A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.

myopathiák

A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.

"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.

Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 36/2014
  • Myopathiák alatt .

Gyógyszerek és terápia

Stratégiák az izmos mellékhatások elkerülésére

A sztatinokat diéta kíséretében, primer vagy kombinált hiperlipidémia és homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia kezelésére, diétával és egyéb lipidcsökkentő intézkedésekkel (pl. LDL-aferézis) használják. Használhatók a szív- és érrendszeri mortalitás és a morbiditás csökkentésére is nyilvánvaló ateroszklerotikus szívbetegségben vagy diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknek a koleszterinszintje normális vagy magas.

A sztatinok a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai. Ez egy enzim, amely a koleszterin bioszintézisének korai és sebességkorlátozó lépését katalizálja: a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakítását. A sztatinok csökkentik az LDL-koleszterinszintet mind normál, mind emelkedett kiindulási szinten. Az LDL a VLDL-ből (nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekből) származik, és főleg specifikus LDL-receptorokon keresztül bomlik le. A sztatinok LDL-csökkentő hatásmechanizmusa valószínűleg mind a VLDL-koleszterin koncentrációjának csökkenésén, mind az LDL-receptorok indukcióján alapul. Más szavakkal, mind az LDL-koleszterin csökkent szintézise, ​​mind a fokozott lebontása. A sztatinokkal történő kezelés során az apolipoprotein B vérszintje szintén jelentősen csökken. A sztatinok a HDL-koleszterin mérsékelt növekedését és a plazmában lévő trigliceridek csökkenését is okozzák. Összességében ezek a változások a teljes HDL-koleszterin és az LDL-HDL-koleszterin arányának javulását eredményezik.

Nem gyógyszeres kockázati tényezők

A betegségek köréből itt kell megemlíteni a magas vérnyomást, a cukorbetegséget, a vese- és májbetegségeket, az izombetegségeket, a pajzsmirigy alulműködését, az alkoholizmust vagy akár olyan ritka betegségeket is, mint a glikogén-tárolási betegség (McArdle-betegség). További kockázati tényezők az előrehaladott életkor (> 80 év), az erőteljes fizikai aktivitás, a súlyos anyagcsere-eseményekkel járó műtéti beavatkozások és alacsony testtömeg-index (BMI).

Kölcsönhatások mint kockázati tényezők

A fibrátoknak, különösen a gemfibrozilnak fokozott a myopathia kockázata mellékhatásként. Az egyetlen kivétel a fenofibrát. A mialgiákat az amlodipin alkalmi mellékhatásaként is leírják. Ezenkívül a nikotinsavval, kolchicinnel, danazollal és fuzidinsavval sztatinokkal kombinálva végzett vizsgálatok a myopathia nagyobb kockázatát mutatták ki. Ezekről a gyógyszerekről azt is mondják, hogy emelik a statin plazmaszintjét, ismert mechanizmus nélkül. Ezért ezeket a hatóanyagokat sztatinokkal kell kombinálni.

Az atorvasztatin, a szimvasztatin és a lovasztatin (1. táblázat) a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik. Ebből következik, hogy a CYP3A4 klinikailag releváns inhibitorai ennek megfelelően erősen növelik a plazmaszintet és a myopathia kockázatát. Ezek

  • HIV proteáz inhibitorok: indinavir, nalfinavir és ritonavir;
  • Makrolid antibiotikumok: eritromicin, telitromicin és klaritromicin;
  • az azol gombaellenes gyógyszerek: ketokonazol, itrakonazol, flukonazol és vorikonazol;
  • valamint ciklosporin, naringin és bergamottin (citrusfélékből, különösen grapefruitból), amiodaron, cimetidin, verapamil, nefazodon, diltiazem, fluvoxamin és norfluoxetin, a fluoxetin aktív metabolitja.

A myopathia kockázatának csökkentése érdekében ezeket a kombinációkat kerülni kell, vagy csökkenteni kell a statin adagját.

Szimvasztatin. Több amlodipin adag (egyenként 10 mg) és 80 mg szimvasztatin együttes alkalmazása egyidejűleg 77% -kal növelte a szimvasztatin expozíciót. Az amlodipinnel kombinálva a szimvasztatin adagját napi 20 mg-ra kell korlátozni.

Pravastatin. A pravasztatin és a ciklosporin együttes alkalmazása a pravasztatin szisztémás hozzáférhetőségének körülbelül négyszeres növekedéséhez vezet. Néhány betegnél azonban a rendelkezésre állás növekedése még nagyobb lehet. A mechanizmus ismeretlen. Ezt a kombinációt nem szabad használni.

Rozuvasztatin. A rosuvastatin esetében nem várható citokróm P450 által közvetített metabolizmuson alapuló gyógyszerkölcsönhatás. Az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, de a proteázgátlók (pl. Atazanavir és ritonavir) egyidejű alkalmazása nagymértékben növelheti a rozuvasztatin biohasznosulását (a görbe alatti terület háromszoros-hétszeres növekedése (AUC)). Ezért szükséges az adag módosítása vagy a kombináció elkerülése.

Fluvasztatin. A miopátia legkisebb kockázata a fluvasztatin alkalmazásakor figyelhető meg. Mivel a citokróm P450 (CYP450) izozimok révén számos alternatív metabolikus út áll rendelkezésre a fluvasztatin biotranszformációjához, a fluvasztatin metabolizmusa viszonylag érzéketlen a CYP450 gátlására. Másrészt a fluvasztatin a legalacsonyabb hatékonyságot is mutatja. A sztatinterápia esetében tehát összefüggés van az adag, a hatékonyság, a kapcsolódó lipidcsökkenés és a myopathia kockázata között.

A genetikai tesztek minimalizálják a kockázatot

A célenzimre, a HMG-CoA reduktázra, olyan genetikai variációk vonatkoznak, amelyek befolyásolják a bevett sztatinok koleszterinszint-csökkentő hatását. Bizonyos polimorfizmusban szenvedő betegeknél a kívánt koleszterinszint általában nem érhető el standard dózisokkal. A „Stratipharm” Humatrix programmal vagy a „Stada Diagnostik Statine” egyetlen teszttel különböző változatok (COQ2 rs4693596 és rs4693075) határozhatók meg a Q10 bioszintézis génjében (amelynek szintézise szintén a mevalonátból indul ki). Együtt járnak a myopathia kockázatának általános növekedésével. Ezen kívül három, a statin kinetikáért felelős transzporter gént, nevezetesen az ABCB1 (p-glikoprotein), az ABCG2 és az SLCO1B1 (oldott hordozó szerves anion transzporter család 1B1 tagját) tipizálják.

A sztatinok az SLCO1B1 útján kerülnek ki a keringésből. Ennek a transzporternek a csökkent kapacitása a sztatin koncentrációjának növekedéséhez vezet a plazmában, ami növeli a myopathiák kockázatát. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokban [3] kimutatható volt, hogy az SL171A génben az egyetlen nukleotid V174A polimorfizmus (rs4149056) jelenléte, a timin cseréje citozinnal a 6-os exonban lévő 521. pozícióban, ami fehérje szinten a valin aminosav alaninnal történő helyettesítéséhez vezet a 174. pozícióban a felszedő transzporter csökkent kapacitása van társítva. A SEARCHE vizsgálat 175 résztvevőjének retrospektív genomelemzése szerint [4] a nagy dózisú szimvasztatinnal járó myopathia relatív kockázata heterozigóta hordozókban 4,5-szeres, homozigóta hordozókban pedig 16,5-szeresére nő. A SEARCHE vizsgálatban a szimvasztatinnal napi egyszeri 80 mg-os dózisban észlelt myopathiák körülbelül 60% -át ennek a polimorfizmusnak tulajdonítják. A szokásos napi 40 mg szimvasztatin dózisnál a variáns allél heterozigóta hordozóinak 2,6-szor nagyobb volt a myopathia kockázata, mint a vad típusú allél hordozóival szemben a Heart Protection vizsgálatban [5].

A 2. táblázat bemutatja a dózis kiigazításának példáját, amelyet akkor kell elvégezni, ha ez a polimorfizmus jelen van az SLCO1B1 génben.

Az ABCB1 gén kódolja az ABC transzporter B1-et, amelyet P-glikoproteinnek is neveznek, és amely sokféle szubsztrátot szállít a sejtmembránokon keresztül. Fő feladata idegen anyagok szállítása a testsejtekből. A gyomor-bél traktusban a P-glikoprotein korlátozza a gyógyászati ​​anyagok felszívódását az enterocitákból a bél lumenébe történő kiáramlásuk révén. A P-glikoprotein szintén része a vér-agy gátnak. Mivel számos aktív összetevőnek először "le kell győznie" az ABCB1 transzportert a szervezetben való sikeres eloszlás érdekében, az ABCB1 más néven "multi-drug resistance gén" néven is ismert. Ennek a génnek a variációi megváltoztathatják a szervezetben szállított gyógyszerek szintjét. Ha a transzporter nem fejeződik ki eléggé, vagy nem rendelkezik teljes aktivitással, a kiáramlás nem működik megfelelően, és a hatóanyagok túl magas koncentrációkat érnek el.

Az ABCG2 gén kódolja az ABC G2 transzportert, amely a B1 ABC transzporterhez hasonlóan különféle hatóanyagokat szállít a testsejtekből. Ennek a génnek a variációi azonban lényegesen kevésbé befolyásolják az anyagok szintjét, mint a B1 esetében. Különböző sztatinok azonban érintettek.

Az ábra azt mutatja, hogy az egyes transzporterek hogyan befolyásolják a sztatinszintet.

Hogyan lehet elkerülni a myopathiákat?

  • Mivel a statin terápia során a myopathia kockázatát növelő tényezők sokfélék, a kardiológus, a háziorvos és a gyógyszerész által nyújtott együttműködés és információ fontos a terápia sikeréhez.
  • A páciens egyéni körülményeinek és kölcsönhatásainak figyelembevételével a miopátia kockázata minimalizálható, és a betegek ragaszkodása fokozható.
  • Azoknál a betegeknél, akiket intenzíven sztatinokkal kezelnek és/vagy miopátiára panaszkodnak, minden körülmény figyelembevétele ellenére genetikai elemzést kell végezni a statin tolerancia szempontjából, hogy megfelelő dózisban megtalálják az egyénileg legjobban tolerálható statint.

[1] Aktuális műszaki információk: Zocor ®, Locol ®, Sortis ®, Crestor ®, Lovabeta ®, Pravasin ®, Gevilon ®, AmlodipinAbZ ®

[2] Riesen, W: A statin intolerancia mérése, info @ herz + Gefäss_02_2011

[3] Weigel és mtsai. SLCO1B1 genotipizálás a myopathiák kockázatának felmérésére a statin terápia során; Innsbruck Állami Kórház közlése; 07/2012

[4] SEARCHE Collaborative Groupe, Lancet 2010; 376: 1658-69

[5] Heart Protection Study Collaborative Groupe, Lancet 2002, 360: 7-22

[6] Niemi M. Transzporter farmakogenetika és sztatin toxicitás. Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87: 1; 130-133

[7] Bohm R et al. Kölcsönhatások a CYP3A4-gyel; Deutsche Apotheker Zeitung; 152. év 2012: 4840-4849

[8] arznei-telegramm® 2014: 45; 5: 52-54

[9] Zeggel S. összehasonlító táblázat: sztatinok; A Bázeli Egyetemi Kórház közleménye: Kórházi Patika: 2013.03.11

[10] A Humatrix AG ® közleményei, 2014

szerző

Dr. rer. nat. Peter Meinhard Schweikert-Wehner, Gyógyszerészeti elemzéssel foglalkozó gyógyszerész és diabétesz-tanácsadó, a mechernichi járási kórház gyógyszertárát vezeti.