Német Hepatitis C Regiszter Jelenlegi értékelések és következményeik
Wedemeyer, Heiner
Körülbelül 14 000 beteg adatai azt mutatják, hogy a HCV gyógyulási aránya általában magasabb, ha az antivirális kezeléseket irányelvek szerint követik. A nyilvántartás azt is megmutathatja, hogy a rövidített 8 hetes kezelés biztonságos.
A krónikus hepatitis C világszerte több mint 70 millió embert érint (1). Németországról nem állnak rendelkezésre megbízható adatok, de feltételezzük, hogy legalább 230 000 ember fertőzött a hepatitis C vírussal (HCV). Ami fontos, hogy a fertőzések többségét még nem diagnosztizálták. Egy olyan beteg prospektív tesztjén, akik általános orvos és belgyógyászati gyakorlat előtt álltak és akiket anti-HCV-re vizsgáltak, a feltárt fertőzéseknek csak körülbelül egyharmada volt előre ismert (2).
A krónikus hepatitis C a májcirrhosis és a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kialakulásának jelentősen megnövekedett kockázatával jár. Sok más rákkal ellentétben a HCC előfordulása tovább növekszik, a vírusos hepatitis a fő ok (3). A hepatitis C továbbra is a májátültetés egyik fő oka (4).
A sikeres vírusellenes terápiák a HCV-fertőzés teljes gyógyulásához vezetnek. Nincsenek releváns látens tározók sem, így a tartós virológiai válasz (SVR) egyenértékű lehet a hosszú távú gyógyulással (5, 6). Ennek megfelelően a HCV reaktivációi nem fordulnak elő immunszuppressziók esetén.
2013-ig a krónikus hepatitis C-t interferon-alfa alapú terápiás sémákkal kezelték. A gyógyulási arányok a HCV genotípustól, a különféle gazda tényezőktől (pl. Az IL28b gén polimorfizmusa) és a kezelési rendtől (a terápia időtartama, a ribavirin dózisa, az alkalmazott [pegilezett] interferon, 2011 óta a HCV proteáz inhibitor további adagolása) függtek. és 20% és 90% között voltak.
A terápia mellékhatásai azonban gyakoriak és néha súlyosak voltak. Számos beteget nem lehetett kezelni ellenjavallatok miatt. Fontos, hogy az interferon alapú terápiák már kimutatták, hogy a gyógyulás a krónikus hepatitis C hosszú távú prognózisának jelentős javulásával jár (7).
Új terápiás lehetőségek a hepatitis C-re
2014. január 20-tól számos új, közvetlen HCV elleni vírusellenes gyógyszert hagytak jóvá (1. táblázat). Ezek az anyagok megtámadják a HCV életciklusának egyes lépéseit. Ezek a HCV polimeráz (proteáz inhibitorok, "-previrek"), a HCV polimeráz (nukleotid és nem nukleozid polimeráz inhibitorok, "-buuvirok") és a HCV NS5a fehérje (NS5a inhibitorok; "-azvirs").
Általános szabály, hogy kombinációs terápiákra van szükség, mivel a monoterápiák a rezisztencia mutációk szelekciójának nagy kockázatával járnak. Elvileg minden anyag képes rezisztenciát kiváltani, ahol a polimeráz inhibitor sofosbuvirt nagyon magas ellenállási gát jellemzi, és eddig klinikailag releváns ellenállást nem írtak le. A legtöbb esetben a terápiát 8–12 hétig folytatják (8).
Egyes terápiás rendek és bizonyos konstellációk esetében, amelyekben a májcirrhosis stádiumát, a HCV genotípust, a HCV vírusterhelést vagy a korábbi vírusellenes terápiákat figyelembe vették, a ribavirin további adagolására vagy a terápia meghosszabbítására volt szükség. Erre azonban most már csak nagyon ritkán van szükség, és az Európai Májtársaság új terápiás irányelvei azt javasolják, hogy a ribavirinmentes terápiákat részesítsék előnyben, mivel az interferon nélküli anyag sokkal jobban tolerálható, mint a régi kombinált terápiáknál, de mégis mellékhatásokat okoz, például vérszegénységet, bőrfertőzést vagy száraz köhögést. tud. A közvetlen vírusellenes anyagok egy részét a gyártó cégek már nem hirdetik, vagy teljesen kivonták a piacról. A 2017. augusztus óta rendelkezésre álló és ajánlott terápiás rendeket a 2. táblázat foglalja össze.
A német Hepatitis C nyilvántartás
Az új közvetlen vírusellenes anyagok németországi használatának biztonságossága és hatékonysága dokumentálása érdekében a német Hepatitis C nyilvántartást (DHC-R) indította el 2014-ben a Német Máj Alapítvány a BNG-vel (Megalapított Gasztroenterológusok Szakmai Szövetségével) együttműködve. E célból a Német Máj Alapítvány létrehozta a Leberstiftungs-GmbH-t, amely a nem intervenciós vizsgálatok támogatójaként vezeti a nyilvántartást. Több mint 320 központ vesz részt a nyilvántartásban, köztük hepatológiai fókuszú rezidens gasztroenterológusok, infektológusok, háziorvosok, kórházi ambuláns osztályok és egyetemi központok.
Majdnem 14 000 beteget hoztak létre a DHC-R-ben, vagy már teljesen dokumentálták. A németországi terápiás táj szélessége tehát nagyon jól képviselteti magát. A dokumentáció kezdete 2014 novemberében volt, a terápiákat 2014 februárjától retrospektíven dokumentálták egy átmeneti szakaszban. Addig azonban ez egy kizárólag leendő nyilvántartás, amelybe a betegeket legkésőbb a szűrést követően 12 héten belül fel kell venni.
A virológiai és biokémiai válasz, a mellékhatások és a klinikai végpontok kialakulásával kapcsolatos különféle paramétereket dokumentálják. A terápia befejezése után legfeljebb 5 évig lehetséges nyomon követési megfigyelés.
Ezen kívül vannak külön "modulok", amelyekben további információkat gyűjtenek a speciális betegcsoportokról vagy kérdésekről: gyógyszer-gazdaságosság, helyettesítés, HIV együttfertőzés és májtranszplantáció.
A HCV-fertőzés gyógyulásának aránya a nyilvántartásban
A DHC-R-ben az utóbbi 4 évben számos terápiás rendszert dokumentáltak. Összességében elmondható, hogy a "szándék-kezelés értékelésében" a betegek majdnem 90% -ában megbízhatóan dokumentálható volt a gyógyulás (grafikus). Itt figyelembe kell venni, hogy nem minden beteg érkezett a központokba az időablakban nyomon követésre, vagy bizonyos laboratóriumi értékeket nem dokumentáltak. Ha tehát megnézzük azoknak a betegeknek a "protokollonkénti értékelését", akik számára rendelkezésre álltak a kezelésre és a nyomon követésre vonatkozó adatok, a gyógyulási arány 95,6% volt.
Várható különbségek voltak az egyes HCV genotípusok esetében, ahol az 1. HCV genotípus esetében a több mint 6000 beteg közül csak körülbelül 200 nem gyógyult meg. A DHC-R-ben az 1-es HCV-genotípusú betegek részletes elemzése megerősítette a terápiák hatékonyságát a különböző betegcsoportok között, és nem mutatott szignifikáns hatást különböző tényezőkre, például korábbi interferonnal, HCV-vírusterheléssel vagy HCV 1-es genotípus altípussal (9). ). A májcirrhosisban szenvedő betegek gyógyulási aránya valamivel alacsonyabb volt.
A 2-es genotípus viszonylag gyenge gyógyulási aránya a 2014-es és 2015-ös korábbi sofosbuvir és ribavirin kezeléssel magyarázható. Ennél a terápiás rendszernél a DHC-R alacsonyabb gyógyulási arányt mutat, mint a 3. fázisú vizsgálatok (10). A jelenleg ajánlott glecaprevir/pibrentasvir vagy sofosbuvir/velpatasvir kezeléseknél a HCV 2 genotípusban gyakorlatilag nincsenek kudarcok.
A HCV 3-as genotípussal rendelkező betegek terápiája, amely jelenleg a legnehezebben kezelhető HCV-genotípus, 2014-ben és 2015-ben ismételten megváltozott az új anyagok jóváhagyása, valamint a címkén és az irányelvekben történt számos változás miatt. Markus Cornberg és Claus Niederau által vezetett elemzés megmutatta, hogy a németországi gyakorlók milyen gyorsan hajtották végre a vonatkozó fejleményeket a gyakorlatban (11). A németországi terápiában szerzett magas szintű kompetencia és a drága terápiák felelős kezelése tehát lenyűgözően dokumentálható volt.
Az egyes terápiás kezelések további elemzése azt mutatta, hogy a gyógyulási arány általában magasabb volt, ha a kezeléseket a jóváhagyási szövegnek és a jelenlegi irányelveknek megfelelően hajtották végre (12).
Rövidített 8 hetes terápia ledipasvir/sofosbuvirrel
A ledipasvir/sofosbuvir kombinációs terápia 2014. novemberi jóváhagyása után felmerült a kérdés, hogy melyik beteget lehet lerövidíteni 12-ről 8 hétre. Ennek megfelelő gazdasági előnyei lennének, ami nagyon fontos volt az akkori viszonylag drága kezelésre való tekintettel. A címkén szereplő ajánlások
(8 hét korábban nem kezelt, cirrhosis és vírusterhelés nélküli betegek esetében 70 év), a non-invazív fibrózis markerek értéke, a HCV gyógyulása ellenére fennálló tartósan megemelkedett májértékek okai, veseelégtelenségben szenvedő betegek terápiája, a terápia sikertelensége és a kezdetben sikertelen DAA terápia utáni gyógyító kezelés, vírus kinetika terápia alatt vagy új terápiás kezelésekkel, például sofosbuvir/velpatasvir, elbasvir/grazoprevir vagy glecaprevir/pibrentasvir.
Milyen következményekkel jár a háziorvos?
Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer
Gasztroenterológiai és Hepatológiai Klinika,
Essen Egyetemi Kórház,
Leberstiftungs-GmbH Németország, c/o Német Máj Alapítvány
Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző előadási és tanácsadási díjakat, valamint utazási költségeit térítette meg az AbbVie, a BMS, a Gilead, a Janssen, az MSD és a Roche, valamint az AbbVie, a Gilead, az MSD, a BMS, a Roche és a Janssen díjait a harmadik fél számláinak kutatásáért és klinikai tanulmányaiért.