Neuronhalál a Parkinson-kór gyógyszertudományainak kísérleti modelljeiben
Nathalie Lambeng 1 *, Raphaël Hourez 2, 3, Sakina Torch 4, Jean-Marc Verna 4 és David Blum 2 **
1 CEA-Grenoble, TDC/DBMS, 17, rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9, Franciaország
2 Neurofiziológiai laboratórium, Idegtudományi Tanszék, ULB-Erasme, 808, route de Lennik, CP601, 1070 Brüsszel, Belgium
3 Neurológiai Tanszék, Hôpital Erasme, 808, route de Lennik, 1070 Brüsszel, Belgium
4 közös Inserm/UJF E0108 egység, neurodegeneráció és plaszticitás, CHU Michallon, Pavillon de Neurologie, BP217, 38043 Grenoble Cedex 9, Franciaország
Az idiopátiás Parkinson-kór során bekövetkező neuronális halálban szerepet játszó molekuláris mechanizmusok jellemzése elengedhetetlen a betegség előrehaladását gátló kezelések kifejlesztéséhez. Ezeket a mechanizmusokat lényegében megfejtették az idiopátiás Parkinson-kór anatómiai-patológiás (a substantia nigra dopaminerg neuronjainak degenerációja) és biokémiai (oxidatív stressz és mitokondriális gátlás) reprodukciójára alkalmas neurotoxikus szerek alkalmazásával. Az ezekben a modellekben kiváltott sejthalál apoptotikus típusú. Ennek a folyamatnak az utolsó fázisa az effektor 3-as típusú kaszpáz aktiválódását vonja maga után, úgy tűnik, hogy a korábbi fázisokat a p53 fehérje és a Bcl-2 család pro- és anti-apoptotikus fehérjéi szabályozzák, de az NFκB transzkripciós faktor is modulálja. MAP kinázok. Mindezek a lépések annyi lehetséges terápiás célpontot jelentenek.
A degeneratív folyamat blokkolására alkalmas terápiás szerek eléréséhez elengedhetetlen a Parkinson-kórban bekövetkező idegsejtpusztulásban szerepet játszó molekuláris utak jobb ismerete. Ezeket az útvonalakat részben megvilágítottuk olyan kísérleti modellek alkalmazásával, amelyeket vagy 6-hidroxidopamin (6-OHDA), vagy 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) készítettek, amelyek képesek utánozni a szövettani (haláleset) a dopaminerg nigralis neuronok) és a Parkinson-kór biokémiai (oxidatív stressz és mitokondriális gátlás) jellemzői. Az ezen neurotoxinok által kiváltott sejthalálról azt gondolják, hogy apoptotikus. A legvégén ez a folyamat az aktivált kaszpáz-3-tól függ. A korábbi szakaszokban ezekben a modellekben a sejthalált a p53 és Bcl-2 család fehérjéi, de az NF-κB és MAP-kináz transzkripciós faktor is szabályozzák. Az ilyen szabályozási folyamatok modulálása potenciális terápiás haszonnal járhat a Parkinson-kór szempontjából.
Az idiopátiás Parkinson-kór egy neurodegeneratív betegség, amely a lakosság elöregedése miatt egyre nagyobb jelentőségű népegészségügyi problémát jelent. Etiológiája a mai napig ismeretlen, és vita tárgyát képezi (endogén vagy exogén toxikus tényezők, genetikai tényezők, öregedés). A klinikai diagnózis három kardinális motoros tünet azonosításán alapul: merevség, remegés és bradykinesia (motoros rendellenesség, amely lelassult mozgásokkal és finom mozgások elvesztésével nyilvánul meg).
Anatómia-kóros szempontból a Parkinson-kór meghatározása: (1) dopaminerg neuronok elvesztése a substantia nigrában; és (2) legalább egy Lewy-test, egy eozinofil intraneuronális zárvány jelenléte a substantia nigra és/vagy locus coeruleusnál [1, 2]. Jelentős számú klinikai és kísérleti vizsgálat ellenére ennek a betegségnek a kezelése, a farmakológiai (főként az L-Dopa) vagy a műtéti (például a subthalamusus mag stimulálása) nem működik, amíg másképp nem bizonyítják, csak a tüneteken és nem a tüneteken. a degeneratív folyamat alakulása. Ennek oka elsősorban a Parkinson-kórhoz kapcsolódó idegsejtvesztésben szerepet játszó sejthalál intim mechanizmusainak széles körű ismeretlensége, amelynek jobb megértése farmakológiai vagy génneuroprotektív kezelések felfedezéséhez vezethet (→).
(→) m/s 1997, 4. szám, p. 617
A 6-OHDA által kiváltott neurotoxicitás biokémiai alapjai
Az MPTP által kiváltott neurotoxicitás biokémiai alapjai
Az MPTP egy szintetikus neurotoxin, amely számos állatfajban képes nigrális degeneráció kiváltására. Felfedezése az 1980-as évek elejére nyúlik vissza, miután visszafordíthatatlan parkinsoni szindrómák jelentkeztek fiatal amerikai drogosoknál. Fentanil szintetikus származékát fogyasztották, amely körülbelül 3% MPTP-t tartalmaz [14]. Elemzés post mortem e betegek agya megerősítette a substantia nigra elváltozását, feltárva az MPTP kísérleti értékét. Meg kell jegyezni, hogy a 6-OHDA-val ellentétben ennek a neurotoxinnak a termelése még akkor sem endogén, ha bizonyos etiológiai hipotézisek azt sugallják, hogy az MPTP-hez kémiailag vagy funkcionálisan közeli vegyületek (izokinolinok, rotenon) bekapcsolódnak az emberi Parkinson-kór kiváltásában.
Fontos megjegyezni, hogy a 6-OHDA és az MPTP toxikus mechanizmusainak szentelt biokémiai és hisztopatológiai vizsgálatok főként az emberi patológiával való hasonlóságuk és eltérésük megállapítására irányultak. (I. táblázat). Ez nem az intim sejtmechanizmusok tanulmányozásakor áll fenn. Valójában a dopaminerg idegsejtek halálához vezető molekuláris elváltozások emberben nagyon kevéssé ismertek. Csak néhány bizonyítékot írtak le (hogy tovább lássam) (II. Táblázat). E jelenségek dinamikus leírása megkövetelte ezeknek a modelleknek a használatát, amely lehetővé tette mindkettőt in vitro hogyin vivo, az emberi nigrális degeneráció potenciálisan fontos tényezőinek azonosítása (II. Táblázat). A modellek így lehetővé teszik a molekuláris jelenségek prospektív megközelítését.