Omega-3 adjuváns többszörösen telítetlen zsírsavak krónikus betegségek terápiájában gyulladásos komponenssel

Az omega-3 zsírsavak, főleg az eikozapentaénsav és a dokozahexaénsav, számos mechanizmus révén gyulladáscsökkentő hatásúak, amelyek magukban foglalják az arachidonsav szintjének csökkentését, ennek következtében a proinflammatorikus eikozanoidok termelésének csökkenésével, a citokinek, az adhéziós molekulák stb. Szintjének csökkentésével. Ezek a hatások jelzik, hogy jelentős klinikai előnyök vannak ezen anyagok adjuvánsként történő alkalmazásakor kifejezett krónikus gyulladásos komponensű krónikus betegségek kezelésében.

Bevezetés

A többszörösen telítetlen zsírsavak olyan zsírsavak, amelyek szerkezetében több kettős kötést tartalmaznak. Ebbe az osztályba tartoznak az esszenciális zsírsavak is, amelyeket az emberi test nem tud szintetizálni, de amelyekre a megfelelő működéshez szüksége van. Az esszenciális zsírsavak közé tartozik az alfa-linolénsav (Omega-3-sav) és az alfa-linolsav (Omega-6-sav), a nómenklatúrához társított szám, amely jelzi az első kettős kötés helyzetét a zsírsavcsontban [1].

Az omega-3 savak, az eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) a fő többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyek megtalálhatók az étrend-kiegészítőkben. Az étrendi prekurzorból, az alfa-linolénsavból szintetizálhatók. A szintézis a megnyúlás és a deszaturáció több szakaszát igényli, mivel az emberben nem hatékony. Ezért az előformázott EPA és DHA étrendi bevitele az asszimiláció hatékonyabb módja. Megtalálhatók tengeri moszatban, valamint a hering, a makréla és a lazac húsában [2].

A zsírsavak táplálékfelvétele szorosan kapcsolódik a gyulladásos reakcióhoz. Például az arachidonsav, az Omega-6 sav a fontos lipid mediátorok prekurzora. Közvetlenül táplálékból származhat, de szintetizálható a szervezetben is, a linolsavból kiindulva. Miután létrejött, az arachidonsav a membrán foszfolipidjeiben (pl. Foszfatidilkolin, foszfatidil-etanol-amin és foszfatidil-inozitol) tárolódik, ahonnan bizonyos ingerek jelenlétében a foszfolipáz A2 enzim vagy a foszfolipáz C felszabadul.

Az arachidonsavat három enzimcsoport metabolizálja főleg gyulladásgátló vegyületekké:

ciklooxigenázok, prosztaglandinok és tromboxánok képződésével;
lipoxigenázok, leukotriének, hidroxi-heicosatetraénsavak és lipoxinek képződésével;
epoxikozatioénsavakat és hidroxi-izotetraénsavakat szintetizáló p450 epoxigenázok [3].

Bár az emberek rendelkeznek az enzimekkel, amelyek szükségesek az EPA és a DHA esszenciális alfa-linolénsavból történő szintetizálásához, a konverziós arány alacsony, különösen a DHA esetében. Az alfa-linolénsavban gazdag étrend növeli az EPA szintjét, de nem növeli a DHA-t a vérlemezkékben, a leukocitákban és a foszfolipidekben. Kiegészítés hiányában az EPA kis arányban található a legtöbb szövetben. Másrészt a DHA a retina és az agy membránzsírsavainak 50% -át képviseli [3].

Az étrend EPA-val és DHA-val történő kiegészítésekor megnő a sejtek foszfolipidjeinek tartalma, ami az arachidonsav szintjének csökkenéséhez és így prosztaglandinok, leukotriének és tromboxánok szintéziséhez vezethet, ez a verseny részben megmagyarázza az Omega-3 savak gyulladáscsökkentő hatásait. Ugyanakkor az EPA ugyanúgy metabolizálható, mint az arachidonsav, alternatív eikozanoid-sorozat képződésével. Bár utóbbiak biológiai funkciói nem jól ismertek, egyesek sokkal alacsonyabb gyulladásgátló hatást mutattak, mint az arachidonsav, míg mások gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutattak [4]. Ezenkívül a szabad DHA és az EPA modulálhatja a gyulladásos választ azáltal, hogy kötődik a membrán- és citoplazmatikus receptorokhoz, beleértve a GPR120-at és a PPAR-család transzkripciós faktorainak [5].

Többszörösen telítetlen Omega-3 savak alkalmazása adjuvánsként a rheumatoid arthritis kezelésében

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek szinoviális folyadékában számos olyan elemet detektáltak, amely egészséges betegeknél nem található meg: immunsejtek, például neutrofilek, B-limfociták, T-limfociták, makrofágok és a gyulladás mediátorai: citokinek (IL-1β, IL- És a TNFa) és az arachidonsavból származó lipid-mediátorok - PGE2 és LTB4. Ezek a sejtek, például a neutrofilek hatékony kemoattraktánsai, amelyek hozzájárulnak a leukociták beszivárgásához a sérült szövetbe [6].

Figyelembe véve ezen eikozanoidok következményeit, megvizsgálták az Omega-3 savakkal történő étrend-kiegészítés hatását rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A 2017-ben közzétett metaanalízis, amely 17 placebo-kontrollos vizsgálatot tartalmazott, és több mint 800 beteg értékelte beadásuk fájdalomra gyakorolt hatását ebben a diagnózisban szenvedő betegeknél. Az adagok 1,7 és 9,6 g/nap között voltak, és a következő kombinációkat alkalmazták: EPA vagy linolénsav monoterápiaként, DHA-EPA kombináció, DHA-EPA-linolénsav kombináció, krillolaj (a pontos Omega-3 savtartalom nem volt DHA-dokozapentánsav-EPA [7]. A metaanalízis következtetése az volt, hogy az Omega-3 savak adagolása csökkenti az ízületi fájdalmat, a reggeli merevséget, a merev/fájdalmas ízületek számát és csökkenti az NSAID-ok fogyasztását. Ez azért fontos, mert a krónikus NSAID-kezelés a fekély és a gastroduodenalis vérzés megnövekedett kockázatával jár, és minden olyan beavatkozás, amely csökkentheti az NSAID-k alkalmazását, jelentős betegelőnyökkel jár. A szerzők azt javasolják, hogy a maximális terápiás hatás elérése érdekében DHA-EPA-val történő kiegészítés 2,7 g/nap dózisban legalább 3 hónapig [7].

Omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és szív- és érrendszeri betegségek

2004-ben He és mtsai. a szív- és érrendszeri betegségek, illetve a stroke kockázatának 38% -os, illetve 31% -os csökkenéséről számoltak be egészséges embereknél, akik heti 5 adag halat fogyasztottak, szemben azokkal, akik havonta egy adag halat fogyasztottak [8,9].

Az Omega-3 zsírsavak fogyasztásának következő előnyeit azonosították:

antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatás, korábban tárgyaltuk;
a trigliceridszint csökkentése: dózisfüggő hatás, a máj triglicerid termelésének csökkenésének és a megnövekedett clearance következménye. Az omega-3 zsírsavak napi 2-4 g-os dózisa a trigliceridszint 15% -os, illetve 20-25% -os csökkenését okozta [10];
az atheroma plakkok képződésének csökkentése és stabilizálása: a plakkok makrofágjainak szintjének csökkentésével [11];
a vérnyomásértékek mérsékelt csökkenése: 0,66 Hgmm a szisztolés vérnyomásnál és 0,35 Hgmm a diasztolés vérnyomás/gramm beadott Omega-3 zsírsavhoz [12]: csökkent vazokonstriktor tromboxán A2 termelés és csökkent artériás merevség miatt.

Ezen megfigyelések alapján nagyszabású intervenciós vizsgálatokat végeztek az omega-3 zsírsav-étrend-kiegészítők "nyugati" étrenddel folytatott populációk kardiovaszkuláris morbiditására és mortalitására gyakorolt hatásának értékelésére. A GISSI-Prevenzione randomizált klinikai vizsgálatban 11 324 olyan beteg vett részt, akiknek a közelmúltban kórtörténetében volt a szívinfarktus (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), és akiket a következő kezelési ágak egyikébe randomizáltak: kiegészítés Omega-3 zsírsavakkal (1 g/nap, n = 2836), E-vitamin (300 mg/nap, n = 2830), Omega-3 zsírsavak + E-vitamin (n = 2830), vagy nincs további (kontroll, n = 2828). A vizsgálat időtartama 3,5 év volt. Megállapították, hogy az omega-3 zsírsavak, az E-vitamin nem, csökkentik a szív- és érrendszeri mortalitást (10%), jelentős klinikai előnyökkel [13].

A japán EPA lipidintervenciós tanulmány (JELIS) 18 645 statinnal kezelt hiperkoleszterinémiás japán betegnél értékelte az EPA beadásának hatékonyságát a fő koszorúér-események megelőző mércéjeként (Yokoyama et al., 2007). A kockázat 19% -os csökkenését figyelték meg a randomizált betegeknél a következő kezelési ágak egyikében: 1,8 g/nap EPA + 5 mg/nap szimvasztatin, 1,8 g/nap EPA + 10 mg/nap pravasztatin, 5 mg/nap szimvasztatin vagy 10 mg/nap pravasztatin [14].

Az 5 éves vizsgálat arról számolt be, hogy az EPA + sztatinokkal kezelt betegeknél a súlyos koszorúér-események kockázata 19% -kal csökkent, szemben a statin monoterápiában részesülőkkel. Mindkét, EPA-val kezelt csoport 25% -os csökkenést mutatott az LDL-koleszterinben azokhoz a csoportokhoz képest, amelyek csak statinokat kaptak. Nem találtunk különbséget a kezelési csoportok között a kardiovaszkuláris okokból eredő hirtelen halál kockázata tekintetében. Az előnyök a maximális koszorúér-kórelőzményben szenvedő betegeknél voltak maximálisak. Ezeket az eredményeket olyan közelmúltbeli klinikai vizsgálatok is megerősítették, mint az ASCEND, a VITAL és a REDUCE-IT [15].

Számos olyan szerző van, aki különböző eredményeket közöl. Így a SU.FOL.OM3 vizsgálatba 2501 olyan beteget vontak be, akiknek kórtörténetében miokardiális infarktus, iszkémiás stroke vagy instabil angina volt [16], és követték az étrend foláttal, B-vitaminnal és/vagy Omega-zsírsavakkal való kiegészítésének hatását. 3 (600 mg/nap EPA + DHA) 4,7 évig, a halálos vagy nem halálos kardiovaszkuláris események kockázatáról. Következtetése az volt, hogy a zsírsavak beadásának nincsenek következményei az értékelt paraméterekre. Az omega-3 savak hatékonyságának hiányáról beszámolt az ALPHA-OMEGA tanulmány is, amely 4837 beteget vett fel, akiknek a közelmúltban kórtörténetében myocardialis infarctus volt (400 mg/nap EPA + DHA 40 hónapig) [17], valamint a tanulmány Az OMEGA, amelybe 3851 poszt-miokardiális infarktusos beteg vett részt, 900 mg/nap EPA + DHA-val kezelték 1 évig [18]. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezeknek a vizsgálatoknak vannak korlátai, például alacsony dózisú Omega-3 zsírsavak és kis számú beteg alkalmazása. Továbbá nem vették figyelembe az alapul szolgáló gyógyszer hatását.

Az ellentmondó eredmények ellenére szem előtt kell tartanunk, hogy a jelenlegi irányelvek szorgalmazzák a magas eredetű Omega-3 zsírsav-kiegészítők alkalmazását a szívkoszorúér-betegség és a nagyobb érrendszeri események megelőzésére a szívkoszorúér-betegségben szenvedőknél.

Omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és gyulladásos bélbetegségek

A gyulladásos bélbetegség két fő klinikai szempontból áll: fekélyes vastagbélgyulladás és Chron-kór [19]. A fekélyes vastagbélgyulladás elsősorban a vastagbelet érinti, míg a Chron-kór a bél bármely részét érintheti. A gyulladásos bélbetegségek pontos etiológiája ismeretlen, de úgy tűnik, hogy fontos szerepet játszik az immunrendszer nem megfelelő aktiválása a bélbaktériumok által a bélnyálkahártya neutrofiljeinek és T-limfocitáinak beszűrésével, és ennek következtében a gyulladáscsökkentő citokinek növekedésével [20].

A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a bélnyálkahártya gyulladása laboratóriumi állatokban összefüggésben van az arachidonsav COX és LOX általi lebontásából származó eikozanoid megnövekedett LTB4 szintjével [21]. Az LTB4 szint csökkenése a bél nyálkahártyájának csökkenésével jár. Ezek az eredmények megegyeztek egy olyan megfigyelési klinikai vizsgálat eredményeivel, amely a fekélyes vastagbélgyulladás fokozott kockázatáról számolt be az omega-6 linolsav fokozott bevitelével [22], amely a proinflammatorikus eikozanoidok előfutára.

Amint arról korábban tárgyaltunk, az Omega-3 zsírsavak beadása modulálja a gyulladásos reakciót azáltal, hogy gátolja az arachidonsav lebomlását és egy alternatív eikozanoid sorozat kialakulását. Feltételezik, hogy az Omega-3 zsírsavakkal történő étrend-kiegészítés csökkentheti a gyulladásos mediátorok képződését a BII tünetek enyhítésével vagy a relapszusok megelőzésével. Így John és mtsai. számoltak arról, hogy a megnövekedett DHA-bevitel védőhatással jár, alacsonyabb kockázattal jár a fekélyes vastagbélgyulladásban [23].

Egy 12 hónapos randomizált klinikai vizsgálat, amelyben 87 IBD-s beteg vett részt, akik 4,5 g/nap EPA-t + 1,1 g/nap DHA-t kaptak, korlátozott klinikai előnyökről számolt be: azoknál a betegeknél, akik a remisszióban lévő tanulmány szignifikáns csökkenést mutatott a kortikoszteroidok használatában az Omega-3 savak 2 hónapos beadása után, de a relapszusok gyakoriságának csökkenését nem tapasztalták [24] - az eredményeket Feagan és mtsai megerősítették [25]. A relapszusok gyakoriságának csökkentésére irányuló hatékonyság hiánya ellenére javult szövettani pontszámokról számoltak be az Omega-3 savas étrend kiegészítése után [26].

MacLean és mtsai. meta-elemzést végzett, amely 13 vizsgálatot tartalmazott, amelyek során az IBD-ben szenvedő betegek halolajat kaptak, és arra a következtetésre jutottak, hogy elegendő adat áll rendelkezésre kizárólag ahhoz, hogy felmérjék annak hatását a fekélyes vastagbélgyulladás remissziójára. Az elemzés arra a következtetésre jutott, hogy az omega-3 zsírsavak beadása nem befolyásolta a relapszus relatív kockázatát a fekélyes vastagbélgyulladásban, és nem vezetett a kortikoszteroidok szükségletének jelentős csökkenéséhez a placebóhoz képest [27], az eredményeket Turner is megerősítette 2011-ben. hogy "nincs elegendő adat az omega-3 zsírsavak használatának ajánlására a remisszió fenntartására Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás esetén". Bár a BII állatmodelljeiről számoltak be néhány előnyről, ezek nem fordíthatók át emberre.

Omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és asztma

Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet túlérzékenység jellemez a specifikus allergének iránt. Az arachidonsav lebomlásából, az LTB4, LTC4 és LTD4 eikozanoidok a gyulladás és a légutak elzáródásának mediátorai, kulcsfontosságú szerepet játszanak a neutrofilek, az eozinofilek és a hízósejtek tüdőbe vándorlásában [28]. Ezért feltételezték, hogy az Omega-6 savak bevitelének csökkentése és az Omega-3 zsírsavak bevitelének növelése csökkentheti az asztmás rohamok gyakoriságát és súlyosságát.

Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy azoknál a gyermekeknél, akik nem esznek halat, az asztma kialakulásának kockázata háromszor nagyobb, mint azoknál a gyermekeknél, akik zsíros halat fogyasztanak egynél több adagban [29].

Az ellenőrzött klinikai vizsgálatok eredményei azonban korlátozott előnyökre utalnak a zsírsavak asztmásoknak történő beadásának előnyeiről. 46 enyhe vagy közepesen súlyos asztmában szenvedő beteget randomizáltak két kezelési ágba: (1) 50 mg/nap DHA + EPA plusz 100 mg/nap olívaolaj vagy (2) 150 mg/nap olívaolaj (placebo), 2 hónapig [30]. Az Omega-3 zsírsavakkal kezelt csoport esetében a nappali zihálás jelentős csökkenését tapasztalták a placebo csoporthoz képest. A kezelő karok között azonban nem figyeltek meg változást a kényszerített kilégzési áramlás tekintetében, amely paraméter lehetővé teszi a légutak elzáródásának mértékét.

Az omega-3 zsírsavak adjuvánsként alkalmazott étrend-kiegészítők asztmaterápiában történő alkalmazásának metaanalízise 4 kohorszvizsgálat adatai alapján arra a következtetésre jutott, hogy ezek valószínűleg nem lesznek hasznosak az asztma (vagy más betegségek) elsődleges megelőzésében. allergiás, beleértve az ekcémát, az allergiás náthát vagy az ételallergiákat) [31].

következtetések

Az Omega-3 zsírsavakkal történő étrend-kiegészítésnek pozitív szerepe lehet bizonyos kóros összefüggésekben, például a rheumatoid arthritisben, bár nagy dózisra van szükség.

Az omega-3-savak biztosítják a szív- és érrendszer megfelelő működését, bár a tanulmányok különösen megelőző szerepet jeleznek - úgy tűnik, hogy az egészséges egyének hosszú távú pótlása jelentős mértékű védelmet nyújt a szív- és érrendszeri betegségek ellen. Előrehaladott artériás betegség esetén, amelyet tartós krónikus gyulladás jellemez, a rövid távú kiegészítés nem biztos, hogy nagy klinikai előnyökkel jár. A klinikai vizsgálatok nem támogatják ezen anyagok alkalmazását gyulladásos összetevővel rendelkező egyéb patológiákban, például asztmában vagy gyulladásos bélbetegségben.