Onkológia - Célzott terápiákra összpontosítva

A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.

A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.

"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.

Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.

Rákkongresszus

Nem varázslabda

A sejtek növekedését a szignál tényezők határozzák meg. A szignálfaktorok és receptorok közötti kölcsönhatás szabályozza az intracelluláris jelátviteli útvonalakat, és befolyásolja a sejtek proliferációját, apoptózisát, differenciálódását és adhézióját. Célzott terápiák segítségével a szignáltranszdukciót szelektíven meg kell zavarni a rosszindulatú sejtek kontrollálatlan növekedésének megakadályozása érdekében. Ez a megközelítés ígéretesnek hangzik, mivel remélhető, hogy ez a megközelítés szelektív támadást eredményez a daganatsejt ellen, ugyanakkor megvédi az egészséges sejteket ("varázslövedékek").

Ahogy Jürgen Barth, Giessen kifejtette, az úgynevezett célzott terápiák alkalmazása semmiképpen sem vezet a remélt specifikus hatásokhoz, mivel a jelátvitel bonyolultsága nem teszi lehetővé erősen szelektív hatást. Ha egy bizonyos jelátvitel gátolt, a daganatsejt számos más proliferációs mechanizmussal rendelkezik, vagy kifejleszti a célzott támadás kikerülésének módjait. Ez megmagyarázza azt is, hogy a célzott terápiák segítségével miért nem lehet gyógyítani, és miért hatékonyságuk gyakran csak korlátozott ideig tart. Ezenkívül nyilvánvalóvá válik, hogy a célzott terápiák néha súlyos mellékhatásokkal társulnak, és nem tekinthetők a klasszikus citosztatikumok nem toxikus változatainak. Barth az imatinib kardiotoxicitását említette a tirozin-kináz inhibitor nem specifikus és toxikus hatásainak példaként. Az imatinibet (Glivec ®) krónikus myeloid leukémia esetén alkalmazzák, és gátolja a betegséggel összefüggő megnövekedett BCR-ABL tirozin-kináz szintézist. Ez a tirozin-kináz elősegíti a tumorsejtek szaporodását, de szükséges (egészséges) kardiomiociták túléléséhez is, mert gátlása a mitokondrium károsodásához vezet.

Barth kijózanító következtetése a következő volt: A célzott terápiák új citosztatikumok, új toxicitással, valamint rákkeltő, mutagén és reproduktív tulajdonságokkal (cmr anyagok).

Onkológiai gyógyszertár feladatai

Klaus Meier, Soltau

Az EGF-receptor gátlása

A rákos sejtek különböző mechanizmusokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik számukra az ellenőrizetlen növekedést. Ez magában foglalja mind a növekedési faktorok, mind a növekedési faktor receptorok fokozott képződését. Mindkét út intracelluláris jeleket indít el, amelyek fokozott sejtszaporodáshoz, angiogenezishez és metasztázishoz vezetnek. Mivel a növekedési faktorok és receptoraik aktiválása szerepet játszik a hámdaganatok többségében, tanácsos a megfelelő receptorok blokkolása. PD Dr. Thomas Decker, Ravensburg ismertette a jelenleg alkalmazott EGFR antagonisták hatásmechanizmusát és klinikai alkalmazását.

A növekedési faktor receptor EGFR (= epidermális növekedési faktor receptor; más közönséges nevek a HER1 receptor vagy az ErbB1) transzmembrán fehérje, amelynek tirozin kináza van az intracelluláris doménen; az extracelluláris domén természetes ligandumai az EGF és a TGFα (transzformáló alfa növekedési faktor). Amint a ligandum egy EGFR-hez kötődik, egy dimert képez egy szomszédos EGFR-rel, amely aktiválja és a tirozin-kináz autofoszforileződését eredményezi. Ez különféle folyamatokat indít el, amelyek sejtproliferációhoz, invázióhoz és áttétekhez, új erekhez és csökkent apoptózishoz vezetnek. E folyamatok megelőzésére a hatóanyagok két csoportját alkalmazzák terápiásán:

Monoklonális antitestek, mint EGFR ligandumok,
Kis molekulák az EGFR tirozin-kináz gátlásához.

A monoklonális antitestek blokkolják a receptor extracelluláris doménjét. Ott kötődnek az inaktív konfigurációhoz, és ezáltal megakadályozzák, hogy a növekedési faktorok a receptor aktív centrumához kötődjenek. Infúzióként adják őket egy-két hetente. A kis molekulák azonban behatolnak a sejtbe és kötődnek az EGFR tirozin-kinázhoz, ezáltal gátolva annak autofoszforilezését és az azt követő növekedést elősegítő folyamatokat. Mivel azonban az EGFR család többi tagját is blokkolhatják, hatásuk kevésbé szelektív. A tirozin-kináz inhibitorokat orálisan adják be.

Ki részesül a terápiában?

Jelenleg négy EGFR antagonistát alkalmaznak előrehaladott daganatos betegségek kezelésében: Ezek a monoklonális antitestek, a cetuximab (Erbitux ®) és a panitumumab (Vectibix ®), valamint a tirozin-kináz inhibitorok, az Erlotinib (Tarceva ®) és a Gefitinib (Iressa ®). Monoterápiás szerként, klasszikus citosztatikumokkal együtt vagy sugárterápiával kombinálva adják őket a következő ráktípusokban:

vastagbél daganatok (cetuximab és panitumumab),
Fej- és nyaki daganatok (cetuximab),
nem kissejtes tüdőrák (gefitinib és erlotinib) és
Hasnyálmirigyrák (erlotinib).

Azonban nem minden beteg reagál az EGFR antagonistákkal történő kezelésre. Az eredménytelen terápiák elkerülése érdekében prediktív tényezőket keresnek. A K-ras státusz meghatározása a panitumumab metasztatikus colorectalis carcinomában történő alkalmazása előtt a gyakorlatban már megvalósult. Ennek a következő háttere van: Ha bizonyos rezisztenciák vannak jelen, például aktiváló mutáció a K-ras génben, az EGFR-gátlókkal végzett kezelés sikertelen, mivel ebben az esetben a jel kaszkádja, amely kontrollálatlan sejtnövekedéshez vezet, függetlenül az EGF aktiválódásától A receptorok zajlanak.

Antiangiogenezis

Néhány kivételtől eltekintve (sebgyógyulás, új erek képződése a menstruáció után) az angiogenezis nem játszik meghatározó szerepet a felnőtteknél. Ezért a daganatos sejtek új erek képződésének gátlása érdekes terápiás megközelítés, amely bizonyos szelektivitást ígér - a tumorsejtek károsodását, és nem az egészséges sejteket. Mint Prof. Dr. Wolfgang Berdel, Münster kifejtette, ez a látszólag egyszerű koncepció a vártnál sokkal összetettebb. Egy bizonyos mérettől kezdve a daganatot össze kell kötni az érrendszerrel, hogy tovább növekedhessen, és ezt három különböző módon érheti el:

vasculogenezissel (új erek képződése a csontvelőben képződő endothel prekurzor sejtekből),
neoangiogenesis segítségével (a közelben lévő meglévő erekből új erek képződnek) vagy
erek adaptációján keresztül.

Az új erek kialakulását számos pro- és antiangiogén tényező befolyásolja. A proangiogén faktorok közé tartozik a VEGF (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) vagy a bFGF (bázikus fibroblaszt növekedési faktor); antiangiogén tényezők az angiosztatin és az interferonok, hogy csak néhányat említsünk. Daganatnövekedés nélkül ez az egyensúly stabil, amikor a rákos sejtek megsokszorozzák az egyensúlyt; többek között egyre inkább kialakul a VEGF. Most számos kiindulópont van az új erek kialakulásának gátlására. A VEGF gátlása klinikailag már megvalósult. Ezt különböző módon lehet megtenni:

A receptor elleni antitestek,
A VEGF befogása a bevacizumab monoklonális antitest (Avastin ®) segítségével,
Gátolja a VEGF képződését,
A megfelelő receptor tirozin kinázok blokkolása szunitinib (Sutent®) vagy sorafenib (Nexavar®; több tirozin kináz gátlása) segítségével.

Az új erek kialakulásának gátlására irányuló további megközelítéseket jelenleg intenzíven vizsgálják. A daganat növekedésének megakadályozásának egyik módja az újonnan képződött erek elpusztítása az úgynevezett tumor érrendszeri zavaró szerek segítségével. Ezt az elvet már klinikai vizsgálatok során vizsgálják.

Metronomiai kemoterápia

A klasszikus kemoterápiában több citotoxikus szert alkalmaznak több ciklusban, amelyeket a terápiás szünetek szakítanak meg. A metronomikus kemoterápiában alacsony dózisú kemoterápiás szereket és gyulladáscsökkentő anyagokat adnak folyamatosan, hosszú ideig, a terápia szünetei nélkül. Az alkalmazott hatóanyagoknak keverékükben immunszabályozó hatásúnak kell lenniük, és megzavarhatják a tumor homeosztázisát. Erre a célra antiangiogén és gyulladáscsökkentő anyagokat, például trofoszfamidot, kapecitabint, glitazonokat, interferonokat, dexametazont és kokszibokat alkalmaznak. Az egyes komponensek dózisa olyan alacsony, hogy a mono aktivitás kizárható. Mint Prof. Dr. Albrecht Reichle, Regensburg, bebizonyította, hogy a metronomikus kemoterápia képes volt a remisszió elérésére a különböző daganatos entitásokban és javítani a páciens általános állapotát. Ennek a megközelítésnek egy másik előnye a mérsékelt toxicitás és az áttétképződés csökkenése.

Az integrin inhibitorok beavatkoznak a daganatok érrendszeri adaptációjába. Ide tartoznak a ciklikus pentapeptid cilengitidek, amelyeket glioblastomákban alkalmaznak. Az új erek kialakulásának megakadályozásának egyik módja a limfoid szövetekben a VEGF-C inhibitorok (VEGF-C-Trap) kifejlesztése. Ezenkívül a metronomikus kemoterápiának antiangiogén hatása lehet (lásd a keretet).

Új gyógyszerek a vesesejtes karcinóma ellen

Mint Prof. Dr. Thomas Otto, Neuss elmagyarázta, hogy a metasztatikus vesesejtes karcinóma célorientált és individualizált terápiái hosszabb betegségmentes túlélési időhöz, néha hosszabb teljes túlélési időhöz és jobb életminőséghez is vezetnek. A daganat terjedését többek között új erek képződése gyorsítja fel. Ezért a rosszindulatú növekedési folyamat gátolható az angiogenezis inhibitorok segítségével. A daganat megsemmisítése az előrehaladott stádiumban már nem lehetséges, de a növekedés lelassul. Jelenleg a következő új anyagcsoportokat használják:

mTOR inhibitorok (lásd a keretet),
Tirozin-kináz inhibitorok és
Monoklonális antitestek a VEGF ellen.

Az mTOR inhibitor temsirolimus blokkolja a jelátviteli útvonal központi kapcsolási pontját, amely részt vesz a sejtnövekedés intracelluláris szabályozásában. A temzirolimusz az egyetlen olyan anyag, amelyről eddig kimutatták, hogy növeli a teljes túlélést. Hatékonysága rossz prognózisú betegeknél is bebizonyosodott.

Új orálisan beadott mTOR inhibitor az everolimusz, amelyet a második vonalbeli terápiákban alkalmaznak. A tirozin-kináz inhibitorokat, a sorafenibet és a szunitinibet alkalmazzák az első és a második vonalbeli terápiában. A sorafenib meghosszabbítja a betegség nélküli túlélési időt a második vonalbeli terápiában az interferon korábbi beadása után. A szunitinib első vonalbeli megközelítéssel meghosszabbítja a betegségektől mentes túlélési időt. A monoklonális antitest, a bevacizumab interferonnal kombinálva meghosszabbítja a betegségtől mentes túlélési időt az első vonalbeli terápia során.

Az ellátás szempontjai

Dózis testreszabása

Citosztatikumok veseelégtelenségben Kevés a megbízható adat a citosztatikumok alkalmazásáról veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mivel a veseelégtelenségben szenvedőknél nagyobb valószínűséggel alakul ki rosszindulatú daganat, számukra annál fontosabbak az irányelvek és az adagolási ajánlások. PD Dr. Ebben az összefüggésben Rainer Nowack, Lindau a heidelbergi farmakológushoz, Prof. Dr. Walter E. Haefeli kifejlesztett egy adatbázist, amely felhasználható veseelégtelenség esetén az adag kiszámításához: www.klinikum.uni-heidelberg.de/dosing

Diagnózis

Keringő tumorsejtek A daganatos sejtek még a rák korai szakaszában is bejuthatnak a véráramba. Ezek a disszeminált tumorsejtek fontos prognosztikai paraméterek a betegség jövőbeli lefolyása szempontjából. A progresszió nélküli intervallum és a teljes túlélési idő a szám növekedésével csökken. Továbbá a keringő tumorsejtek korrelálnak a nyirokcsomó áttétek jelenlétével. Mint Dr. Eckart Schnakenberg, Langenhagen, kimutatta az emlőrák esetében, hogy a keringő tumorsejtek kimutatása kemoterápia után rosszabb prognózissal jár. A kimutatás molekuláris biológián alapul, és fel lehet használni a betegség lefolyásának a közeljövőben történő nyomon követésére. Hepcidin A hosszú ideje feltételezett akut fehérje hepcidint körülbelül nyolc évvel ezelőtt fedezték fel. Ez a májban szintetizálódik, és szabályozó hatással van a vas-anyagcsere homeosztázisára. A hiány hemochromatosishoz, a felesleg vashiányhoz vezet. Mint Dr. Hermann Dietzfelbinger, Herrsching kifejtette, hogy jelenleg a Hepcidin klinikai alkalmazásának lehetőségeit keresik a diagnózisban és a terápiában.

életminőség

Az életminőség terápiás eredményre gyakorolt hatását számos tanulmány bizonyította. Például összefüggés van az életminőség és a műtéti beavatkozást követő szövődmények között a különböző tumoros entitások esetében. Bizonyíték van arra is, hogy bizonyos esetekben az életminőség nagyobb hatással van a túlélési időre, mint a terápiás beavatkozás. Prof. Dr. Wolfgang Wagner, Osnabrück szerint az életminőségre nagyobb figyelmet kell fordítani a klinikai vizsgálatok során. Ezenkívül pontosítani kell, amikor a jobb életminőség meghosszabbítja a túlélési időt.

mTOR inhibitorok

Az azonos nevű mTOR inhibitor (mTOR = a rapamicin emlős célpontja) a makrolid rapamicin, amelyet immunszuppresszív tulajdonságai miatt elsősorban szervátültetéseknél alkalmaznak. Daganatellenes hatását is észrevették. Az mTOR fehérje a foszfatidil-inozitol-3-kinázzal (PI3K) és a protein-kináz B-vel (AKT) együtt a szignáltranszdukciós útvonal része, amely felgyorsítja a sejtciklust. A PI3K-aKT-mTOR útvonalon végzett célzott beavatkozás gátolhatja a sejtek szaporodását - és ezáltal a tumor növekedését. Ezenkívül az m-TOR részt vesz az angiogén faktorok, például a VEGF szabályozásában, valamint a HIF-1α (hipoxiával indukálható faktor-1α) transzkripciós faktor szabályozásában, amely fontos a tumor növekedése és az áttétek szempontjából.

Időközben stabil rapamicin analógok, mint pl B. Temsirolimus (Torisel ®) javult farmakokinetikával fejlődött. A temszirolimusz antiproliferatív és anti-invazív tulajdonságokat mutat.

Célzott terápiák előrehaladott emlőrákban

A célterápia koncepciójának eddigi legnagyobb sikereit a trastuzumab (Herceptin ®) előrehaladott emlőrákban történő alkalmazásával érték el. Prof. Dr. Kurt Possinger, Berlin, figyelmeztetett a túlzott eufóriára, mivel még a szelektív anyagok is beavatkoznak a fiziológiai folyamat nem tumorspecifikus területeibe, és a hosszú távú terápia lehetséges következményei ma még nem láthatók előre. A rendelkezésre álló célzott terápiákat körültekintően kell alkalmazni, figyelembe véve azok lehetséges toxicitását. Mert Possinger szerint "nem minden gyártott anyagot használnak valójában". A célzott anyagokkal folytatott további terápiás megközelítések klinikai vagy preklinikai fejlődésben vannak (lásd a keretet).