Osteoporosis kolesztatikus májbetegségben; Galenus Magazine
Panciu Városi Kórház, Regina Maria Klinika, Bukarest
A krónikus májbetegségek növekvő előfordulása megkérdőjelezi egy kevésbé ismert szövődményt: az oszteoporózist. Az alábbiakban bemutatunk néhány elemet a krónikus kolesztatikus májbetegségek epidemiológiájáról, patogeneziséről és az oszteoporózis kezeléséről.
Kulcsszavak: csontritkulás, kolesztázis, törés, krónikus májbetegség, denzitometria, I-inzulinszerű növekedési faktor, D-vitamin, kalcium, fibronektin
A krónikus májbetegségek prevalenciájának növekedése a csontritkulás témájaként jelenik meg, mint kevésbé említett szövődményük. Az alábbiakban bemutattam néhány elemet az epidemiológiáról, a kórokozásról és az oszteoporózis kezeléséről krónikus kolesztatikus májbetegségekben.
Kulcsszavak: csontritkulás, kolesztázis, törés, krónikus májbetegség, densitometria, inzulin, mint az I növekedési faktor, D-vitamin, kalcium, fibronektin
Definíciók
A 14 máj osteodystrophia a krónikus májbetegséghez társuló osteoporosisra és osteomalaciára utal. Az 1. csontritkulás olyan állapot, amelyet csökkent csonttömeg, mikroarchitekturális rendellenességek és szerkezeti gyengeség jellemez, míg az 1-es oszteomaláciát csökkent csontképződés jellemzi a csontképződés helyén. Mivel a máj számos metabolikus mechanizmus helyszíne, a májbetegség az oszteoporózis egyik másodlagos oka. Egyes tanulmányok szerint a krónikus májbetegségben szenvedő betegek kb. 30% -a 8 oszteoporózisban szenved. A csontvesztés etiológiája multifaktoriális és hiányosan tisztázott. A krónikus kolesztatikus májbetegségben szenvedő betegek különösen érzékenyek az oszteoporózisra, mivel a kolesztázis a D-vitamin-anyagcserét befolyásolja. A kolesztázis az epe áramlásának csökkentése vagy leállítása a máj és a nyombél között. A kolesztázis obstruktív lehet (olyan helyzet, amikor a ductalis rendszerben mechanikus elzáródás van, amelyet kő vagy neoplazma okozhat), vagy metabolikus (olyan helyzet, amelyben a normális epeképződés megszakad genetikai vagy szerzett hibák miatt) (például egyes gyógyszerek mellékhatásaira vonatkozó adatok).
A 27. kolesztázist máj-, epe- vagy hasnyálmirigy-megbetegedések okozhatják. Ebben az esetben a bilirubin pigment, az eritrocita lebontásának metabolitja ahelyett, hogy az epével az emésztőrendszeren keresztül távozna a testből, felhalmozódik a vérben, ami a sclera, a bőr és a nyálkahártyák sárgaságát (sárgulását), viszketést és elszíneződött székletet okoz. és hiperkróm vizelet.
A krónikus kolesztázis májos okai lehetnek alkoholos májbetegségek, primer biliaris cirrhosis (az epevezeték gyulladása és fibrózisa miatt), hepatitis B vagy C vírusok által okozott fertőzés okozta cirrózis, primer szklerotizáló cholangitis, gyógyszerek (fogamzásgátlók, pl. antibiotikumok, például trimetoprim/szulfametosaxol, eritromicin, flukloxacillin, nitrofurantoin, klórpromazin, cimetidin, arany sók), terhesség (az epevezetékekre gyakorolt hormonális hatással), májhatású szisztémás betegségek (amiloidózis, szarkoidózis) és kiterjedt májrák. Az epeúti okok közé tartozik az epevezeték szűkülete, az epe traumája, a veleszületett epeúti atresia és más veleszületett epeutak rendellenességei, a kolangiocarcinoma. A kolesztázis hasnyálmirigy-okai krónikus hipertrófiás hasnyálmirigy-gyulladás, túlnyomórészt cefalis érintettséggel és hasnyálmirigyrák. Különösen a krónikus kolesztatikus betegségekre fogunk utalni, és nem az akut betegségekre (például choledochalis lithiasis, májtályog, akut hepatitis).
Paraklinikailag az alkalikus foszfatáz és a glutamil transzpeptidáz szintek jellemzően megemelkednek, és az emelkedett bilirubin szint jelzi a kolesztázis súlyosságát. A hasi ultrahang, a tomográfia és a hasi MRI a kolesztázis okára összpontosít. Ha a kolesztázis forrása máj, májbiopsziára lehet szükség. Ha a kolesztázis forrása biliaris, további vizsgálatokra lehet szükség, például retrográd endoszkópos hasnyálmirigy-kolangiográfiára (ERCP) vagy mágneses reszekcióra (MRCP) vagy echoendoszkópiára.
A csontritkulást, amelyet általában kettős röntgen-denzitometriával értékelnek, a csont-denzitometria értéke -2,5 szórással az egészséges fiatal felnőttek értéke alatt van. A közelmúltban a FRAX 9 rendszert (Töréskockázat-felmérő eszköz) használják a törés egyéni kockázatának kiszámítására a következő 10 évben. Ezzel a módszerrel krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél csaknem kettős osteoporotikus törés kockázatát találták.
Feliratkozni szeretne a Galenus Magazinra, és részesülhet a speciális kreditekből? kattints ide!
Járványtan
A csont ásványi sűrűségének csökkenése az esetek akár 60% -ában, atraumatikus törések pedig a krónikus májbetegségben szenvedő betegek körülbelül 20% -ában található meg 8. A májbetegséggel járó csontritkulás becsült prevalenciája az általános populációban 20–420/100 000, a törések prevalenciája pedig 60–880/100 000 fő. A fogyatékosság megjelenése az életminőség csökkenéséhez vezet, és az oszteoporotikus törések ezeknél a betegeknél 10% -kal növelik a halálozást a csípőtáji törésekben.
A primitív biliaris cirrhosis (PBC) 29.30 akár négyszeresére növeli a csontritkulás előfordulását, valamint kétszer az oszteoporotikus törések valószínűségét. Az osteoporosis prevalenciája PBC-ben szenvedő betegeknél eléri a 20–44% -ot 4. Az előrehaladott szklerotizáló kolangitiszben 31 (PSC) és előrehaladott primer epeúti cirrhosisban 16 szenvedő betegek csak 20% -a tartja meg normális csont ásványi sűrűségét (BMD) 10, néhány tanulmány szerint a primer epeúti cirrhosis időtartama és súlyossága befolyásolja a csontanyagcsere diszfunkciójának mértékét (Crosbie et al. 1999).
A cirrhosis és a szteroid terápia hozzájárul a BMD csökkenéséhez a gyulladásos bélbetegséggel társuló PSC-ben szenvedő betegeknél (a PSC 6-ban szenvedők legfeljebb 90% -a). Az elsődleges biliaris cirrhosis gyakoribb azoknál a posztmenopauzás nőknél, akiknél már nagyobb a kockázata a csontmetabolikus betegségnek.
Patogenezis
A máj osteodystrophiáját a csökkent csontképződés és fokozott reszorpció jellemzi; fő kockázati tényezők a krónikus kolesztázis és az előrehaladott cirrhosis. A kórokozó mechanizmusok magukban foglalják a genetikai tényezőket, a kalcium-anyagcsere rendellenességeit, a D-vitamint, a K-vitamint és a bilirubint, az IGF-1 faktorhiányt, a RANKL/OPG rendszert, a hipogonadizmust, a csontrendszerre káros hatású gyógyszereket, az életmódbeli tényezőket (dohányzás, alkoholizmus, ülő életmód), alultápláltság és alacsony testtömeg-index.
Az osteoporosis genetikai tényezői a D-vitamin 34 (VDR) gén polimorfizmusai, α1 (I) kollagén gén (COL1A1) 32, IGF-I gén, IL-1 receptor antagonista (IL1RA) gén és alfa receptor ösztrogén (ERα). Úgy tűnik, hogy a 35 homocisztein, amelynek szintje magas májbetegségben, hatással van az oszteoblasztokra, az oszteoklasztokra és a keresztkötéses kollagénre 32, növelve a törések kockázatát. A citokin-rendellenességek, például a CSF-1 (telepstimuláló faktor 117) és a TNF alfa (118-121) megnövekedett szintje serkentik a csontfelszívódást.
Krónikus kolesztázisban szenvedő betegeknél a hisztomorfometriai mérések 10 a csontképződés csökkenését mutatták D-vitamin-hiány vagy hipogonadizmus hiányában az emelkedett bilirubinszint miatt. Vizsgálatok kimutatták, hogy in vitro a bilirubin gátolhatja az oszteoblasztok szaporodását 11. Kolesztatikus autoimmun májbetegségben szenvedő betegeknél az emelkedett bilirubinszint látszólag csökkenti a BMD-t és növeli a törések kockázatát. .
A máj számos fehérjét termel, amelyek befolyásolják a csontok egészségét, mint például az IGF-I és a fibronektin, és reagál a csontra ható hormonokra, citokineket, például PTH-indukálta máj IL-6-t termelve. A máj akár különféle molekulákat is képes metabolizálni a csontszerkezetre kifejtett aktivitással, lerövidítve azok hatásának időtartamát, megváltoztatva keringési szintjüket vagy aktivitásukat, például az osteocalcin.
Krónikus májbetegségben a fibronektin 15 májszintézise csökken. Állatkísérletek kimutatták, hogy a keringő fibronektin behatolhat a csontmátrixba, hozzájárulva annak mineralizációjához és csonterősítéséhez a mikroarchitekturális tulajdonságainak módosításával. Ezenkívül a májstellátus sejtek által termelt 21 izoform fibronektin, nevezetesen a konkofetális izoform, nagy mennyiségben szintetizálódik kolesztatikus májbetegségben szenvedő betegeknél, és közvetlenül gátolhatja az oszteoblaszt működését.
Az IGF-I7-et az oszteoblasztok és a máj 5,13 termeli. Az OGF-I keringő szintjének helyreállítása IGF-I hiányában az oszteoblasztokban normalizálta a csont mechanikai tulajdonságait és morfológiáját, és több mint háromszorosára növelte az IGF-I 13 keringési szintjét az OGF-1 7 normál osteoblastok általi termelésének jelenlétében. ásványi sűrűség 18% -kal felnőtteknél.
Az oszteoklasztoknak nincs receptoruk a PTH-ra; mint ilyen, a rájuk gyakorolt hatást más molekulák közvetítik, amelyek a PTH osteoblastokra gyakorolt hatására válaszul keletkeznek. A legismertebb citokinek a kappa nukleáris faktor ligandum receptor aktivátor (RANKL) és az oszteoprotegerin rendszer (OPG). A RANKL közvetlenül aktiválhatja az oszteoklasztot, növelve a reszorpciót, míg az oszteoprotegerin 22 (hamis) receptorként működik, amely megköti a RANKL-t, megakadályozva az oszteoklaszt aktiválását. A RANKL növekedése vagy az osteoprotegerin csökkenése felgyorsítja a reszorpciót és ezért a csontvesztést. Nem cirrhotikus betegeknél a RANKL/OPG arány magasabb, mint a kontroll csoportban, ami a csontreszorpció növekedését sugallja bennük. Az előrehaladott szakaszban a RANKL normális volt, és az OPG növekedett. Mivel a RANKL-t az oszteoblasztok termelik a PTH hatására, a csökkent RANKL-szintek az oszteoblaszt-funkció csökkenését jelzik.
Az IL-6-ot oszteoblasztok termelik, és közvetlenül vagy közvetve aktiválhatják az oszteoklasztokat az IL-6 által stimulált oszteoblasztok által termelt RANKL 20-on keresztül. Úgy tűnik, hogy az IL-11 hatásait csontban antagonizálja. A májban az IL-6 28 túlexpresszálódik sérülés után, és akut fázisválaszhoz és a máj regenerációjához vezet. Az IL-6 ezért minden májbetegségben túlexpresszált, és ez a növekedés az oszteoklasztok aktivációjához vezet.
A hipogonadizmus és a menopauza főleg a fokozott osteoclast aktivitás miatt kapcsolódik csontvesztéshez. A nemi hormonok anyagcseréje a máj felelős, amely globulinokat termel, amelyek megkötik ezeket a hormonokat. A krónikus májbetegség megváltozott ösztrogén-anyagcserével jár 23, a gyenge ösztrogén-metabolitok csökkenő lebomlásával.
A D3-vitamin a májban hidroxileződik a D 25 vegyületen, mielőtt az aktív metabolit, az 1,25-dihidroxi-D-vitamin a vesében képződik. A csökkent D-vitamin szint csökkent májfunkciót vagy alultápláltságot tükröz. A D 24-vitamin anyagcseréjének veszélyeztetése érdekében a májbetegségnek előrehaladott állapotban kell lennie 18. Az alacsony epetermelés a zsír felszívódásának csökkenéséhez és a D-vitamin rendellenes felszívódásához vezet és szükség van a vér kalciumszintjének fenntartására a csontreszorpció aktiválásával, amelynek nettó eredménye a csontvesztés.
A kolesztatikus betegségek 2 felszívódását az epesók csökkent béltranszportja okozza, ami a zsírok emésztéséhez és felszívódásához vezet. Az emésztést befolyásolja, mert az epesók fontosak a lipáz működéséhez és a lipáz-kolipáz komplex stabilizálásához, valamint a lipid emulziók stabilizálásához, a lipáz felületének növelése érdekében. A felszívódás hatástalan a bél micélium képződésének csökkentésével, ami fontos a lipolízis metabolitjainak eltávolításához. Mindez a zsír és a zsírban oldódó vitaminok felszívódási zavarához vezet. A széklet zsírvesztése kalcium kimerüléshez vezet a kalciumszappanok zsírsavakból történő képződése következtében.
Az adipokinek, amelyeknek a csontanyagcserében való részvételét megerősítették, negatívan korrelálnak a BMD-vel primer biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél. 3
Úgy tűnik, hogy a VDR D-vitamin-hiánya és genetikai polimorfizmusa a primer biliaris cirrhosis (PBC) osteoporosisának kulcsfontosságú eleme. A VDR-gének polimorfizmusai, például a Bsm1 gén B-allélja, illetve a Taq1-gén T-allélja alacsony BMD-vel és magasabb törési kockázattal járnak. Nem szabad megfeledkezni az autoantitestek hatásáról, amely az immunrendszer szerepéből adódik az oszteoporózis előfordulásában. 2
Krónikus májbetegségekben alkalmazott kortikoszteroidok 25 gátolják az oszteoblasztokat, csökkentik a csontképződést, zavarják a D-vitamin anyagcserét és a kalcium felszívódását.
Kezelés
Az osteopenia diagnosztizálásához és a reverzibilis ok-okozati tényezők korrekciójához szűrés ajánlott. A máj osteodystrophia kezelésének tartalmaznia kell a kalcium- és a D-vitamin-kiegészítést minden krónikus májbetegségben szenvedő betegnél. A biszfoszfonát terápiát különösen azokon kell mérlegelni, akik hosszú távú kortikoszteroid terápiát kapnak (4-12 hét felett) 17. A raloxifent tesztelték, csakúgy, mint a kalcitonint kis vizsgálatokban, és másodvonalú terápiának tekintik 37. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az ursodeoxycholsav 18, bár enyhíti a kolesztázist, nem vezet a BMD növekedéséhez, ami arra utal, hogy az előrehaladott cirrhosis felelős a megváltozott csontmetabolizmusért a PBC 2,19-ben. A májtranszplantáció hosszú távú vizsgálatok során javítja a csont ásványianyag-sűrűségét.
Az Európai Májkutatási Szövetség 2009 óta javasolja, hogy az összes kolesztatikus májbetegségben szenvedő beteget oszteodenzitometriával vizsgálják meg. PBC-ben és PSC-ben szenvedő betegeknél ajánlott kalciummal (1000-1200 mg/nap) és D-vitaminnal (400-800 NE/nap) kiegészíteni, bár ezek nem bizonyultak hatékonynak. Az Alendronate 36 vagy más biszfoszfonátok ajánlottak -2,5-nél kisebb T-pontszámú betegeknél, vagy olyanoknál, akiknél törések alakultak ki. A biszfoszfonátokat intravénásan kell beadni nyelőcső-varikációban szenvedő betegeknek, akiknek kezelésre van szükségük. A hormonpótló terápia, bár kezdetben a kezelés második vonalának tekinthető, ellenjavallt súlyos májbetegségben 14. A zsír felszívódási zavarának kezelése étrend-kiegészítőket tartalmaz. Idős betegeknél hosszú láncú triglicerideket tartalmazó étrend javasolt.
Bibliográfia: