Parkinson-kór: Az L-Dopa továbbra is a leghatékonyabb terápia
Parkinson-kór: Az L - dopa még mindig a leghatékonyabb terápia
Összegzés
Több mint 50 évvel a klinikai gyakorlatba való bevezetése után az L-Dopa továbbra is a Parkinson-kór leghatékonyabb terápiája, amelyhez mérni kell az összes többi Parkinson-kórt. A két esettanulmány bemutatja az L - Dopa terápia több éves jó hatékonyságát és problémáit. Ezeknek a problémáknak az okai az L-Dopa farmakokinetikájában rejlenek, a betegség előrehaladtával a nigrostriális dopaminerg idegsejtek növekvő veszteségével kombinálva. Van azonban remény, hogy az L - Dopa új galenikus formái csökkenthetik ezeket a problémákat. Ezen készítmények egyikét hamarosan elindítják, másokat jelenleg klinikai vizsgálatok során vizsgálnak.
Absztrakt
Több mint 50 évvel a klinikai gyakorlatba való bevezetése után az L-dopa még mindig a Parkinson-kór leghatékonyabb terápiája és az összes többi gyógyszer arany standardja. Ebben a cikkben két esetjelentést használunk az L - dopa terápia jó klinikai hatékonyságának és hosszú távú szövődményeinek bemutatására. Ezeknek a problémáknak az oka az L - dopa farmakokinetikája és a betegség során a nigrostriatalis dopaminerg neuronok progresszív elvesztése. Az L - dopa új formulái reményt nyújtanak ezeknek a szövődményeknek a javítására. Ezek egyike hamarosan klinikai használatra elérhető lesz, míg másokat a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok során tesztelnek.
bevezetés
Az L-Dopa Parkinson-kórban kifejtett hatékonyságának első leírásának 55. évfordulója. 1960-ban O. Hornykiewicz Ehringerrel együtt leírta a dopamin hatalmas veszteségét a Parkinson-betegek striatumában (caudate nucleus és putamen), és ennek a felfedezésnek az alapján javasolta a betegség kezelését a dopamin prekurzorával, az L-Dopa-val. W. Birkmayerrel együtt a Parkinson-betegek L - Dopa i. v. az 1961-ben közzétett olykor drámai fejlesztések. Mindkét felfedezés Bécsben történt, és nemcsak a helyi médiában részben lelkes beszámolókkal járó nagy nemzeti figyelemhez vezetett, hanem nagy nemzetközi érdeklődéssel is találkozott.
A svéd A. Carlsson és munkacsoportja korábban felfedezte, hogy a dopamin egy független transzmitter az agyban, és leírta magas koncentrációját a striatumban, a dopaminkészletek reserpin általi kimerülését és az L-Dopa általi feltöltését. Hornykiewiczet, Birkmayert és Carlssont többször jelölték Nobel-díjra felfedezéseikért, bár 2000-ben csak Carlsson kapta. Ezek a felfedezések az egyik legjobb példa az alapkutatások eredményeinek sikeres megvalósítására a neurológiai betegség klinikai terápiájában.
Az L - Dopa terápia csak akkor talált általános elfogadásra és széles körű alkalmazásra, miután a nagy orális dózisok hatékonyságát Cotzias az USA-ban (1967) leírta, mivel az intravénás terápiát klinikailag nehéz volt gyakorolni. Ugyancsak nagy jelentőségű volt Birkmayer és Mentasti (1967) leírása az L - Dopa hatásának fokozásáról a dekarboxiláz inhibitor benseraziddal. Ez a kombináció csökkenti az L - Dopa lebomlását a periférián, ami azt jelenti, hogy az orális L - Dopa adag csökkenthető, és a mellékhatások csökkenthetők.
Azóta az L-Dopát csak dekarboxiláz gátlóval együtt alkalmazzák (a benserazid a Madopar®-ban; a karbidopa a Sinemet®-ben vagy a Nacom®). (Amikor az alábbiakban az „L-Dopa terápiát” említjük, mindig az L-Dopa + dekarboxiláz inhibitor kombinációját értjük!)
Azóta az L-Dopa terápiát tartják a Parkinson-kór leghatékonyabb kezelésének, és azt az „aranyszínvonalat”, amelyhez mérni kell az összes többi gyógyszert.
Annak ellenére, hogy az L - Dopa kiválóan hat a betegség fő tüneteire, hamar kiderült, hogy ennek a terápiának is vannak problémái és korlátai. Hosszabb ideig történő alkalmazása úgynevezett L-Dopa hosszú távú szindrómához, a mobilitás ingadozásához vezethet a gyógyszer bevitelétől függően ("kopás") vagy - a gyógyszer bevitelétől függetlenül ("ki-be"), különösen fiatalabb betegeknél - éjszakai és reggeli "off" -hoz és túlzott mozgásokhoz vezethet (dyskinesia). Az évek során számos más gyógyszert vezettek be a terápiába, amelyek közül néhány növeli vagy meghosszabbítja az L-Dopa hatást (MAO-B inhibitorok, COMT inhibitorok) vagy a dopamin dopamin receptorokra gyakorolt hatását utánzó (dopamin agonisták). Mindenekelőtt ezek a terápiák bizonyos mértékben javíthatják az L-Dopa terápia hatásainak ingadozását. Különböző gyógyszerek kombinációja lehetővé teszi az L-Dopa dózisának csökkentését, és sok esetben csökkentheti a dyskinesiákat.
Esettanulmány 1
2010-ben az akkor 47 éves beteg először vette észre, hogy kissé húzza a bal lábát, és a lábujjai bal oldalon görcsölnek. Körülbelül ugyanabban az időben édesanyja súlyosan megbetegedett és fél évvel később meghalt, ami miatt a beteg depressziós volt. Röviddel ezután észrevették, hogy a bal kar nem lendült megfelelően járás közben, és az ujjmozgások bizonyos lassulást mutattak. Ezért először neurológiai vizsgálatot végeztek, amely feltárta a Parkinson-kór betegségének gyanúját. A diagnózist megerősítette egy DAT-SPECT (dopamin transzporter SPECT) vizsgálat, amely bizonyítékokat tárt fel a dopaminerg idegvégződések jobb kézi degenerációjára, különösen a putamenben. A koponya MRI vizsgálata normális volt.
Ezután a dopamin agonista pramipexole retet alkalmaztuk. (Sifrol retard®) lassan növekvő adagokban írják fel, legfeljebb 1,05 mg/nap. O. asszony észrevette ügyességének enyhe javulását, és fizioterápiát kapott bal vállának fájdalma miatt. A bal láb tünetei nem változtak.
2011 közepén O. asszony arról számolt be, hogy bal karja átmenetileg remegett pihenés közben. A neurológiai vizsgálat enyhe hypomimia, valamint enyhe bal oldali merev-hipokinetikus Parkinson-tüneteket mutatott.
Közelebbi kérdezés után O. asszony kijelentette, hogy az anyai nagynéninek és az apai nagyapának egyaránt Parkinson-kórja van. A pramipexole ret. A dózist 2,1 mg ret-re állították be. és a tünetek fél évig kielégítően enyhültek.
2012 végéig a pramipexole ret. 3,15 mg/napra emelték, és a MAO-B inhibitor rasagilint (Azilect®) is bevezették a terápiába. Mivel ez már nem volt elegendő, az L-Dopát ebben az időpontban írták fel először - körülbelül 2 évvel a diagnózis felállítása után. Háromszoros 100/25 mg/nap adaggal jelentősen javult az izommerevség és a remegés.
A térd súlyos artrózisa miatt a gyaloglás annyira megsérült, hogy 2014 májusában egy térdízületi protézist kellett beültetni. Az implantátum helyi fertőzése miatt szövődmények voltak. Ezért a beteget összesen négyszer kellett megoperálni, és csak hónapokig mozoghatott kerekesszékben.
Mivel 3,15 mg pramipexol/nap alatt erős volt az a tendencia, hogy éjszaka számítógépes játékokat játszanak, és ez egyes esetekben az alvás 4 órára való csökkentésével jár, az adagot ismét csökkenteni kellett.
Körülbelül ugyanabban az időben növekvő ingadozások voltak a ki-be fázisokkal. Az off-fázisokban, amelyek különösen kifejezettek voltak az ebéd utáni órákban, gyakran jelentkeztek fájdalmas görcsök a bal lábujjakban. Nehéz volt felkelni ülve. Amikor távozni próbált, O. asszony a padlóra "tapadt". Csak apró, hármas lépésekkel tudott járni, és erősen hajlamos volt előre húzódni. A fázisokban gyakorlatilag nem voltak Parkinson-tünetek.
Mivel az L-Dopa hatás egyre inkább lerövidült, a beteg maga növelte az adagot napi ötszörösére 200/50 mg-ra. A terápia további fokozása után négyszeres L-dopa 150 mg/karbidopa 37,5 mg/200 mg entakapon (Stalevo150®) és napi négyszer 100/25 mg L-dopa/nap kombinációjává nőtte ki magát, a beteg egyre diszkinetikusabbá vált. A fázisokban a hangulat hipomaniás volt, a beteg túlzott izgatottságot és erős motivációt érzett, hogy röviddel később a nem fázisban súlyos depresszióba essen.
Az off fázisok hangsúlyosabbak voltak ebben a terápiában, mint korábban! A gyógyszeres kezelést ezért ismét négyszer 200 mg/nap L-Dopa terápiára csökkentették, és este 25 mg atipikus neuroleptikus kvetiapin (Seroquel®) került a terápiába. Ez egyértelmű javulást eredményezett az általános helyzetben több hónapon keresztül. Négy hónappal később azonban az off-fázisok ismét jelentősen megnövekedtek, és összesen napi 6 órát jelentettek. Az entakapon további adagolása (Comtan®) az on-fázisok meghosszabbodásához és a mobilitás „szelídebb” csökkenéséhez vezetett, így a beteg viszonylag elégedett volt állapotával.
Öt hónappal később azonban súlyos hasmenése alakult ki (a COMT-gátlók gyakori mellékhatása), amely az entakapon szüneteltetése után leállt, és az újbóli bevétele után azonnal megjelent. Ezért az entakapont végleg abba kellett hagyni, ami ismét a Parkinson-kór tüneteinek súlyos súlyosbodásához vezetett.
O. asszony nappal csak négy órán át tudott jól mozogni, és motoros képességei éjszaka is nagyon gyengék voltak. Ezért 2015 végén terápiás kísérletet kezdtek a COMT inhibitor tolkaponnal (Tasmar®) naponta háromszor 100 mg-mal. A tolkaponnal történő kezeléshez kéthetente vérvizsgálatot kell végezni a májértékek ellenőrzésére! A Tolcapon mind a nappali, mind az éjszakai motoros képességek jelentős javulását eredményezte, így csak dél körül volt kétórás pihenőszakasz, amelyben O. asszony olyan rugalmas volt, hogy segítség nélkül tudott járni.
Ez a javult állapot eddig is fennmaradt, és a rendszeres májvizsgálatok rendben vannak. A a jelenlegi kábítószer-beállítás utoljára volt: L-Dopa 200/50: 1/2 - 1/2 - 1/2 - (1/2) naponta; L-Dopa LT: 1 - 1 - 1 - 0 naponta; Rasagiline 1 mg: 1 reggel; 100 mg tolkapon: napi 1 - 1 - 1 - 0; Pramipexole ret. 1,05 mg: reggel 1; 25 mg kvetiapin: este 2. Elvileg a beteg kapna jelzést a mély agyi stimulációra is.
2. esetjelentés
2006-ban az akkor 70 éves beteg, L. úr, két éve nyugalomban lévő jobb keze remegése miatt fordult először ideggyógyászati ambulanciára. A nyugalmi mérsékelt remegés mellett a jobb kar enyhe szigorúsága és csökkent mozgása is volt járás közben. Egyébként a neurológiai vizsgálat normális volt, különösen nem voltak bizonyítékok brady- vagy hypokinesisre. L. úr nagyon jó általános állapotban volt, és biológiailag fiatalabbnak tűnt. A SPECT-ben végzett dopamin transzporter vizsgálat során megerősítették a striatum dopaminerg elváltozásának gyanúját, és a beteget elsősorban a MAO-B gátló rasagilinre helyezték. Mivel a remegés nem javult ebben a terápiában, a dopamin agonista pramipexol ret. előírt és 2,1 mg/nap dózisig emelték. Ez a kezelés szintén nem vezetett a remegés csökkenéséhez.
Egyébként L. úr nem érezte sérültnek magát. Pramipexole ret. ezután abbahagyták, és a beteget Budipinre (Parkinsan®) (anticholinerg és antiglutamaterg anyagra, jó hatással a remegésre) váltották, elsősorban napi háromszoros dózisban. Mivel a Budipin Qt-megnyúláshoz vezethet, és ezért a recept csak rendszeres EKG-monitorozással lehetséges, a Qtc-időt szorosan figyelték.
2008 végén a beteg a remegés körülbelül 25% -os javulását írta le; a budipin dózisa abban az időben 20 mg volt naponta háromszor. A jobb karon történő időszakos pihenő remegés mellett a neurológiai vizsgálat a jobb oldalon is mérsékelt merevséget, mindkét oldalon az ujjak mozgásának enyhe lassulását, mindkét oldalon a mozgások csökkenését és alacsony hipomimiát mutatott. Fokozott nyálképződésről is beszámoltak.
2010-ben anginás panaszok jelentek meg. Megállapították, hogy a szívkoszorúér-betegség okozza ezt, ezért 2010 júliusában megkerülő műtétet kellett végrehajtani. A Budipin-t néhány hónappal korábban abbahagyták szívizom mellékhatásai és a remegésre gyakorolt nem kielégítő hatása miatt, és megkezdték a napi háromszor 100/25 mg L-Dopa-kezelést. L. úr a remegés enyhe javulásáról számolt be, de a műtét után ismét viszonylag egyértelműen megnőtt a remegés, amely most durva pihenő és tartó remegésként nyilvánul meg. Ennek eredményeként a beteg súlyosabb károsodást szenvedett, különösen evés közben, de más tevékenységek során is, míg a többi Parkinson-kór tünetei nem romlottak. Ezért 2010 novemberében az L-Dopa napi 200/50 mg-os háromszorosára nőtt. A rasagiline terápiát 2006 óta folytatták. Ezzel a beállítással viszonylag egyértelmű és kielégítő javulás volt tapasztalható a páciens remegésében, amely csak szakaszosan, főleg izgatottan jelentkezett.
Ez a fejlődés mindeddig folytatódik. Kivéve a két oldal alacsony merevségét, a jobb karcsúszás csökkenését és a kissé hajlított testtartást, egyéb Parkinson-tünetek nem észlelhetők.
Mivel az egyes L - Dopa dózisok időtartama valamivel rövidebb volt, az adagot 2016-ban napi 3-szorosról 4-szeresre és 700 mg-os L-Dopa napi dózisra növelték, ezáltal az adagolási intervallumokat 5-ről 4 órára csökkentették. Ebben az adagban sem jelentkeznek mellékhatások. Ezzel a hozzáállással a most 80 éves beteg teljesen mozgékony és aktív, és semmilyen módon nem sérül a sok napi tevékenységében.
Utolsó Parkinson-terápia: Madopar® 200/50 1-1-1-1-1½; Azilect® reggel egyszer.
Hozzászólás az esetjelentésekhez
1. eset tipikusan szemlélteti az L - Dopa terápia szövődményeit, amelyek ebben az esetben viszonylag gyorsan jelentkeznek a betegség korai kezdetén szenvedő betegeknél. Feltűnő a pozitív családtörténet mind az anyai, mind az apai vonalon, ami valószínű genetikai okra vagy hajlamra utal (esetleg recesszív öröklődés, megkérdőjelezhető parkmutáció). Elsődleges kezelés a dopamin agonista pramipexol ret. csak viszonylag rövid ideig volt elég hatékony, és nagyobb dózisokban impulzusszabályozási rendellenességhez vezetett, éjszakai számítógépes szerencsejáték-függőséggel, így az L - Dopa terápiát két évvel a betegség megjelenése után el kellett kezdeni. Viszonylag nagy dózisban, a COMT-gátló entakaponnal kombinálva, egyrészt súlyos diszkinézia, másrészt pszichiátriai problémák, hipomániás és depressziós hangulatváltozások, amelyek korrelálnak a motoros ingadozásokkal. Legutóbb kissé kielégítő beállítást sikerült elérni a most 53 éves betegnél csökkentett dózisú L-dopával kombinálva a COMT inhibitor tolkaponnal és alacsony dózisú atipikus neuroleptikus kvetiapinnal.
2. eset jóindulatú, remegés-domináns Parkinson-kórban szenvedő beteget ír le, amely csak magas korban jelentkezett. Kezelés razagilinnel és pramipexol ret. nem volt elég hatékony. Még a remegés ellen különösen hatékony Budipin készítmény mellett is csak átmeneti javulás érhető el. Csak nagyobb mennyiségű L-Dopa és razagilin kombinációja mellett érhető el olyan beállítás, amely évekig kielégítő volt. Utólag volt értelme elsősorban a L - Dopával kezdeni a terápiát. Ezt valószínűleg elsősorban a mozgás ritka lassulása és az a tény miatt nem kísérelték meg, hogy a remegés gyakran nem reagál jól az L - Dopára. A sok éves L-Dopa terápia ellenére nem voltak olyan hosszú távú szövődmények, mint például nagy ingadozások vagy diszkinézia.
vita
Az L-dopa terápia első szövegrészben leírt szövődményeit hosszú távú L-dopa szindrómának nevezzük. Ezeket a problémákat nagyrészt a plazma szintjének ingadozása okozza a nem folyamatos gyomorürülés miatt, az a tény, hogy az L-dopa csak a duodenumban és a felső jejunumban szívódik fel, valamint az L-dopa rövid felezési ideje a plazmában.
Ezek az ingadozások a plazmában az L - Dopa koncentrációban az agy L - Dopa felvételének pulzáló ingadozásaihoz vezetnek, és ezáltal a striatum dopamin felszabadulásának ingadozásaihoz vezetnek, mivel a dopamin ingadozásokat a növekvő dopaminerg degeneráció miatt már nem lehet pufferolni. A striatum dopaminreceptorainak egyenetlen és impulzus alakú ingerlése ingadozásokat és diszkinéziát okoz (1. és 2. ábra).
A Parkinson-kór gyógyszerterápiájának célja ebben a szakaszban tehát a lehető legegyenletesebb és folyamatos dopaminreceptor-stimulációra való törekvés.
Orális kezelés L-dopával - lehetséges zavaró tényezők. (Az Osztrák Parkinson Társaság jóvoltából)