Peptidek, az élet sokféle molekulája
Fő navigáció
A peptidek minden organizmusban megtalálhatók, bárhol is vannak sejtek. Élettani funkcióik köre jelentős. A biológiailag aktív peptidek például hormonok, neurotranszmitterek vagy növekedési faktorok, de toxinok és antibiotikumok formájában is előfordulnak. Ennek megfelelően aktív összetevőként érdekesek, többek között autoimmun betegségek és rák kezelésére használják. Bizonyos nehézségek ellenére az utóbbi években fokozott figyelmet kapnak a peptidek, és intenzíven keresik az új természetes és szintetikus peptideket.
A peptidek aminosavakból álló molekulák, de kisebbek, mint a fehérjék. 50 aminosavból (egyes forrásokban 100 aminosavból is) fehérjékről beszélünk. Az aminosavakat viszonylag merev és nem forgatható peptidkötések kötik össze. Ezek akkor fordulnak elő, amikor az egyik aminosav karboxilcsoportja (-COOH) a víz eltávolításával kapcsolódik a következő aminosav (-NH2) aminocsoportjához. A peptidkötések mellett diszulfidkötések vannak a peptidláncokon belül és között, észter- és tioészter-kötések. Elsősorban a peptidek aminosavláncok, mondja Tanja Weil, az ultmi vegyész. De vannak elágazó és kör alakú peptidek is.
A peptideket számos módon szintetizálják
A természetes peptidek tartalmazhatnak proteinogén és nem proteinogén aminosavakat. Óriási sokféleségük megszelídítése érdekében rendezésük szerint készültek. Az eukarióták a 20 proteinogén aminosav peptidjeit szintetizálják riboszomális úton. Fehérjéket termelnek, amelyeket aztán peptidekre osztanak. A riboszomális peptidek gyakran átmennek, mint a „nagy nővérek”, a fehérjék, a transzláció utáni módosítások (beleértve a foszforilezést, a glikozilezést, a szulfatálást, a hidroxilezést, a diszulfid hidakat).
A baktériumoknak és gombáknak lehetőségük van rövid peptidek fokozatos felépítésére is különböző enzimek segítségével. Ily módon nem proteinogén L-aminosavak és D-aminosavak is beépíthetők. Ezek a variációk például növelik a stabilitást. Ezek a peptidek ezért különösen érdekesek a gyógyszeripar számára. Számos ólomszerkezet származik ilyen bakteriális peptidekből.
A baktériumokból és gombákból számos peptid képződik egy modulárisan szervezett több enzim komplexen (NonRibosomal Peptide Synthetase, NRPS) keresztül. Időközben (2013/7-es állapot szerint) csaknem 1200 ilyen peptidet (https://www.gesundheitsindustrie-bw.debioinfo.lifl.fr/norine) fedeztek fel 247 organizmusban.
Nagy akadály kitermelés és elszigetelés
Mielőtt a peptideket kémiailag vagy rekombinánsan előállíthatnák, azokat extrahálni és izolálni kell. Sok elemzési készség szükséges a tömegspektrometria, a folyadékkromatográfia (HPLC), a tandem-spektrometria és a magmágneses rezonancia alkalmazásához, hogy a molekula összes titkát kiváltsa, mielőtt újra szintetizálódna. Csak sok elemzési technika alkalmazása ad átfogó képet. Ezzel korántsem ért véget Tanja Weil vegyész a detektív munkával, mert például a replikált peptid elvesztette biológiai aktivitását. A magas kezdeti akadályok leküzdése után megpróbálkozhat a peptid újrateremtésével.
Ma az érdeklődés a hosszú peptidek iránt mutatkozik meg
Maga a "peptid" kifejezés a német kémikusra és a Nobel-díjas (1902) Emil Fischerre nyúlik vissza, akinek 1901-ben sikerült először szintetizálnia egy dipeptidet. A szilárd fázisú szintézis megalapozásával a peptidkutatás (R. M. Merrifield 1984-ben Nobel-díjat kapott ezért) lendületet kapott - nagyobb mennyiségekhez és tisztább anyagokhoz való hozzáférést sikerült elérni. A szilárd fázisú szintézist később automatizálták, és a peptidszintetizátorokat kereskedelmi forgalomba hozták. Rekombináns termelésre is lehetőség nyílt.
Ma a peptidkémia különösen hosszú peptidek előállításával foglalkozik. Mivel a peptidszintetizátorok a folyamat miatt csak 30 aminosavig használhatók - magyarázza Tanja Weil. A hosszabb peptidek szintézise ma már úgynevezett ligációk segítségével lehetséges, több rövid peptid összekapcsolásával hosszú struktúrák kialakításával.
A peptidek mindig is vonzóak voltak a vegyészek számára, mivel többfunkciós építőelemeket adnak nekik. Két reakcióképes csoportjuk (karboxi, amino) felhasználható polimerizációra. Vannak olyan oldalláncok is (a glicin kivételével), amelyek viszont funkcionális csoportokat is hordozhatnak. A „kifinomult védőcsoportos kémia” (Tanja Weil) segítségével makromolekulák állíthatók elő, amelyek nagyon pontosan meghatározottak (szekvencia, hossz).
A heidelbergi PEPperPRINT nagyon különleges megközelítést alkalmaz a peptidszintézisben, és peptidtömböket állít elő peptidek chipekre nyomtatásával lézernyomtatóval.
Peptidek, mint hatóanyagok
Néhány éve a peptidek, mint hatóanyagok egyre nagyobb figyelmet élveznek. Valójában a piaci megfigyelők több száz peptidalapú gyógyszerjelöltet azonosítottak a klinikai fejlesztésben, és még sokan a preklinikai fejlődés előrehaladott szakaszában a gyógyszerészeti és a biotechnológiai csővezetékekben. Mivel minden szervezet antimikrobiális peptideket alkot, intenzíven keresik a különböző, gyakran egzotikus organizmusokat - például varangyokat, pókokat és kígyókat, de növényeket és gombákat is - új hatóanyagok után. Időközben felfedeztek olyan baktériumok, például E. coli által termelt antibiotikum hatású peptideket is, úgynevezett mikrozinákat (lásd Zschüttig et al.).
Ezzel szemben az újonnan alapított Ulm Peptid Gyógyszerészeti Központ (UPEP) a humán peptidekre összpontosít. Az ottani kutatók bioaktív és immunmoduláló anyagokat keresnek az emberi peptidómában. Többek között az UPEP kutatói már találtak peptideket, amelyek befolyásolják a HIV fertőzőképességét.
A peptidek terápiás célú felhasználásának egyik kiemelkedő példája a tübingeni biotechnológiai vállalat immatics biotechnológiájának jelenleg III. Fázisában lévő vese rák elleni peptid alapú vakcina. De a peptideket az orvostechnikában is használják. Olyan implantátumokat fejlesztenek, amelyek antimikrobiális peptidekkel vannak bevonva, vagy amelyekre olyan peptideket alkalmaznak, amelyek növelik az implantátum biokompatibilitását.
A peptideknek az orvostudományon kívül is vannak érdekes alkalmazásai. A Stuttgarti Egyetem Műszaki Biokémiai Intézetében peptidekből és szervetlen komponensekből álló kompozit anyagokkal kapcsolatos kutatásokat végeznek. Az ilyen rétegszerkezetek érdekesek például az elektronikus alkatrészek gyártása szempontjából.
Irodalom:
Königshoff M, Brandenburger T. Rövid tankönyvbiokémia. Stuttgart/New York: Thieme 2012 (3., átdolgozott kiadás)
Caboche S, Leclère V, Pupin M, Kucherov G, Jacques P: A monomerek sokfélesége nonribosomális peptidekben: a származás és a biológiai aktivitás előrejelzése felé. J Bacteriol 2010; 192 (19), 5143-50, doi: 10.1128/JB.00315-10
Venoms for Health, a 7. FRP uniós projektje (2011-2015): https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.venomics.eu
Zschüttig A, Zimmermann K., Blom J, Goesmann A, Pöhlmann Ch, Gunzer F: A Probiotic Escherichia coli G3/10 által termelt új antibakteriális peptid, a Microcin S azonosítása és jellemzése, 2012. március 30., DOI: 10.1371/folyóirat. pone.003335 (PLoS ONE), https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0033351
Emil Fischer - Életrajzi: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1902/fischer-bio.html
Az antimikrobiális peptid adatbázis: https://www.gesundheitsindustrie-bw.deaps.unmc.edu/AP/main.php
Gyógyszertervezési kérdések
Noha a peptideket hosszú évek óta használják aktív összetevőként, a beadás még mindig problémát jelent: A peptidek gyorsan lebomlanak a gyomor-bél traktusban, ezért szubkután vagy intravénásan kell beadni őket. Gyorsan kiválasztódnak a vesén és a májon keresztül is. Ezért intenzív kutatást végeznek új csomagolási formák kifejlesztésén, de olyan módosított peptidszerkezeteken is, amelyek például a molekulákat stabilabbá teszik. Mivel a peptidek szintetikusan előállíthatók egyrészt viszonylag jól, másrészt meghatározó befolyással bírnak a test számos folyamatára, az említett problémák ellenére nagyon érdekesek a gyógyszeripar számára.