Protonpumpa-gátlók
A lap összefoglalása
A fekélyes betegség kezelése a kapcsolódó kockázati tényezők, például az NSAID-k vagy az alkohol kiküszöbölése után különféle gyógyszereken alapul, amelyek között a protonpumpa-gátlók (PPI) kiemelkedő helyet foglalnak el. A fekély kezelése mellett a PPI-ket számos receptben alkalmazzák, beleértve a nem fekélyes diszpepsziát, a nyelőcsőgyulladást és az NSAID-ok által kiváltott gyomorelváltozások megelőzését. Használatuk egyszerű.
A hatásmechanizmus könnyen érthető a savszekréció mintázatának ismeretében (lásd: "Anticelluláris fejezet"). A protonpumpa-gátlók blokkolják a H +/K + -ATPase, egy protonpumpa, a H + -ionok intrakanális közegből a gyomor lumenébe történő szekréciójának végső effektorának hatását K + -ionokért cserébe. Az antiszekréciós hatás tehát a savas szekréció ingerétől függetlenül nyilvánul meg. A PPI-k prodrogok, gyenge bázisok, amelyek a pH-érték 2 közeli értékén átalakulnak aktív szulfenamid-vegyületekké a parietális sejtek szekréciós csatornáiban. Aktiválás után a PPI-kovalensen, tehát visszafordíthatatlanul kötődnek a H +/K + -ATPáz egyik alegységéhez. Az enzimatikus aktivitást ezután hosszan blokkolják, legalábbis a H +/K + -ATPáz alegységek megújulásához szükséges időig (kb. 18 óra), legtöbbször egyetlen napi bevitelt engedélyezve. A savszekréció gátlása dózisfüggő.
Ezeknek a molekuláknak az alkalmazása nagyon egyszerű, mert a tolerancia profiljuk kiváló. A felhasználásra vonatkozó korlátozások többsége, különösen a más citokróm P450-függő gyógyszerek metabolizmusával való kölcsönhatások, nagyon relatív korlátozások. Ennek a nagyon jó haszon/kockázat aránynak a kockázata a vényköteles túllépés, gazdasági következményekkel és potenciális klinikai következményekkel jár, amelyek a megfelelő kezelés késedelméhez kapcsolódnak. A nitrozaminok termelésével (lúgosítással) és a hipergasztrinémiával a gyomor karcinogenezisére gyakorolt feltételezett hatásokat az ebbe az osztályba tartozó molekulák több mint 10 éves használata után nem erősítették meg.
A jelenlegi gyakorlatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások: fejfájás, bármilyen emésztőrendszeri rendellenesség, ritka esetek: allergiás reakció, májkárosodás pantoprazollal, akut interstitialis nephritis omeprazollal.
A kezelés hatásainak figyelemmel kísérése elsősorban a rák szűrésére összpontosul gyomorfekély esetén. Rossz válasz esetén ellenőrizni kell a megfelelőséget és meg kell keresni a kóros sav hiperszekréciót (például Zollinger-Elisson szindróma).
ECN elem (ek)
Meglévő gyógyszerek
Az öt forgalmazott gyógyszer: ezomeprazol, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole és rabeprazole.
| Ezomeprazol | INEXIUM® |
| Lansoprazol | LANZOR ® |
| Omeprazol | MOPRAL ® |
| Pantoprazol | INIPOMP ® |
| Rabeprazol | PARIET ® |
A különböző molekulák hatásmechanizmusai
A jelenleg forgalomban lévő öt gyógyszer (ezomeprazol, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole és rabeprazole) mind helyettesített benzimidazol.
A PPI-k prodrogok. Ezek gyenge alapok, és ebben a formában lépnek be a falsejtek belsejébe. Koncentrálódnak és aktív formává alakulnak a parietális sejtek intracelluláris canaliculusainak erősen savas környezetében (pH közel 2).
Gátolják a protonpumpát (H +/K + ATPáz), a gyomorsav-szekréció végső effektorát, amely a fundusos parietális sejt apikális pólusán helyezkedik el. Mivel a hatás a gyomorsav-szekréció utolsó szakaszában zajlik, hatásuk a váladék ingerétől függetlenül nyilvánul meg.
A protonpumpa gátlása kovalens jellegű, ezért visszafordíthatatlan. A hatás ezért sokáig fennmarad, jóval azután, hogy a gyógyszert eltávolították a vérből. Ez napi egy gyógyszerbevitelt tesz lehetővé.
Ideális esetben a savas szekréció gátlásának gyorsan, az első adag után meg kell jelennie, és szinte teljesnek kell maradnia, dózisfüggő módon. A PPI-k farmakológia számos aspektusa megakadályozza ennek az ideálnak az elérését. Hátrányaik hatásmechanizmusukból fakadnak: felhalmozódásra és aktiválásra van szükségük a parietális sejtekben, és a plazma felezési ideje rövid, ami a hatás lassú kezdetét magyarázza. Fontos cél a PPI-k plazma ½ élettartamának növekedése. A PPI-k első bemutatásakor jelen lévő két enantiomer (tükörszerkezet) metabolizmusában bekövetkező valószínű eltérések kiaknázása vezetett az ezomeprazol (az omeprazol S-enantiomerje) forgalomba hozatalához. Azonban a bőséges irodalom, amely erről a molekuláról létezik, még nem teszi lehetővé a mások fölötti fölény érvényesülését. Ezenkívül ezen molekulák hatásmechanizmusa (a királis IPP átalakulása achirális szulfenamiddá, amely önmagában kölcsönhatásba lép a protonpumpával) érvénytelenné teszi az enantiomer fölényének elméleti farmakológiai érvelését.