Pulmonológia Az idiopátiás tüdőfibrózis kezelése remény a kiábrándulás után -
összefoglaló
Az idiopátiás tüdőfibrózis rossz prognózisú betegség. A klasszikus kezelés prednizon és citotoxikus kombinációból áll. A gamma-interferon in vitro gátolja a fibroblasztok szaporodását. A kísérleti vizsgálat pozitív eredményei ellenére egy randomizált kettős-vak vizsgálat nem mutatott jótékony hatást ezeknél a betegeknél. Ezenkívül számos érv támasztja alá az oxidáns-antioxidáns egyensúly egyensúlyhiányát ebben a betegségben. Egy másik randomizált vizsgálatban az N-acetil-cisztein (NAC), amelyet nagy adagban (1800 mg/nap) adtak be orálisan, a prednizon- és azatioprin-kezelés mellett, 8% -kal és 24% -kal növeli az életképességet a kontrollokhoz képest. A NAC ezért itt hasznos terápiás kiegészítőként jelenik meg.
Az interstitialis tüdőbetegségek kifejezés angolul az interstitialis tüdőbetegségek csoportosítja a tüdő számos akut és krónikus patológiáját, amelyeket különböző fokú gyulladás és fibrózis jellemez. Ezek közül az idiopátiás tüdőfibrózist (IPF), angolul az idiopátiás tüdőfibrózist, más néven kriptogén fibroszos alveolitist ismerik el jelenleg külön nosológiai entitásként. E betegségek kórokozó mechanizmusainak megértésében elért számos előrelépés ellenére az IPF-ben szenvedő betegek diagnosztizálása és kezelése továbbra is komoly kihívásokat jelent. Az IPF rossz prognózisú betegség, amelynek medián túlélése a diagnózistól számítva 2-3 év. Az IPF kezdetben alattomos formában jelenik meg, és progresszív krónikus folyamaton megy keresztül, spontán remisszió nélkül. 1 100 000 lakosra elterjedtsége 13–20. 2002-ben a két legnagyobb pulmonológiai társaság (American Thoracic Society/European Respiratory Society) konszenzust tett közzé 2, amely pontosan meghatározza az IPF-et más idiopátiás intersticiális tüdőbetegségek kapcsán.
Az IPF-nek az a sajátossága, hogy a tüdőre korlátozódik, és szövettanilag a szokásos intersticiális tüdőgyulladás (Usual Interstitial Pneumonia, UIP) képével jellemezhető. A diagnózist műtéti biopszia igazolja, és a következő kritériumokon alapul:
1. az intersticiális patológia egyéb okainak kizárása (gyógyszer-toxicitás, környezeti expozíció, a kollagén érrendszeri betegségei);
2. tüdőfunkciós károsodás térfogatkorlátozással és a gázátadás csökkentésével;
3. Kompatibilis radiológiai rendellenességek nagy felbontású számítógépes tomográfián.
A bronchofibroszkóppal nyert transzbronchiális biopsziák túl kicsik ahhoz, hogy megfelelő megbízhatósággal diagnosztizálhassák őket. A 2. konszenzus azonban elismeri, hogy a valószínű IPF diagnózisa fel lehet állítani egy jellegzetes nagy felbontású CT-felvétel képével szemben, amely szuggesztív sejteloszlással társul a bronchopulmonalis átmosás elemzése során. Ezen diagnosztikai kritériumok szigorú betartása nagyon fontos, mivel az IPF-től eltérő idiopátiás intersticiális tüdőbetegségnek más prognózisa van, és gyakran jobban reagál az immunszuppresszív terápiára.
Az idiopátiás tüdőfibrózis progresszív gyulladásos folyamatot eredményez gyulladásos sejtek (főként makrofágok és neutrofilek) felhalmozódásával, szerkezeti változásokkal, lézió utáni javításokkal és fibrózissal. 3
Az IPF kezelése azon a koncepción alapul, hogy a tüdő parenchima károsodását gyulladás, majd rendellenes fibrózisos folyamat okozza. 1 Annak ellenére, hogy a feltárt kórokozó mechanizmusok számos elméleti pontot sugallnak a terápiás beavatkozásokra, a rendelkezésre álló panoply gyakorlatilag csak gyulladáscsökkentő gyógyszerekre korlátozódik. 4 Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek képesek lennének csökkenteni a fibrózist. 5.
A legkönnyebben kombinálható kezelési lehetőségek közé tartoznak a kortikoszteroidok, 6 immunszuppresszív/citotoxikus szer (például azatioprin és ciklofoszfamid) 7 és esetleg antifibrotikusnak tekinthető szerek, például kolchicin 8 vagy D-penicillamin. 9 Meg kell jegyezni, hogy a klinikai vizsgálatoknak alávetett betegpopulációk gyakran heterogének, vagy egyszerűen eltérnek egymástól, ami megnehezíti az összehasonlítást. 10 Összességében a klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az egyoldalú megközelítés, amely csak a gyulladásos folyamatot kezeli, nem javítja az IPF prognózisát.
Gamma-interferon: antifibrotikum ?
Ezért terápiás szempontból meglehetősen nyomasztó kontextusban jelent meg 1999-ben egy "előzetes tanulmány" a New England Journal of Medicine-ben, amely arra utal, hogy a gamma-interferonnal történő kezelés a pulmonalis funkciók jelentős javulásához vezethet a betegeknél. IPF. 11 A bécsi osztrák pulmonológiai osztályon végzett vizsgálatban tizennyolc beteget vontak be, akiknek a felét randomizálták, hogy hetente 3 x 200 mg gamma-interferont kapjanak hetente 7,5 mg prednizolonnal kombinálva, míg a másik fele egyedül prednizolont kapott a betegség lefolyásának megfelelően beállított dózisokban. Egyéves kezelés után az interferoncsoport átlagosan több mint 10 Hgmm javulást mutatott a PaO2-ben (1,3 kPa), valamint jelentősen javult a tüdőmennyiség, míg a kontrollcsoport nem mutatott változást vagy akár enyhe romlást is.
A gamma-interferon megválasztása abszolút ésszerű volt: számos tanulmány kimutatta, hogy in vitro képes gátolni a fibroblasztok szaporodását, és képesek kollagén szintetizálni. A gamma-interferon ezt a hatást úgy hajtja végre, hogy gátolja különösen a TGF-bétát (transzformáló béta növekedési faktort), amely fontos citokinként jelenik meg a fibrózis jelenségeiben. Patofiziológiai szempontból az IPF jelenleg inkább a szervezet nem megfelelő válaszaként jelenik meg egy meghatározatlan eredetű elváltozásra, amely válasz túlzott átalakítással és hegesedéssel jellemezhető, nem pedig szokásos gyulladásos jelenségként. Így a makrofágok, a neutrofilek és az eozinofilek beáramlása az IPF által érintett tüdőben nem több, mint egy epifenomenon, ami megmagyarázná a kortikoszteroidok képtelenségét befolyásolni a betegség lefolyását.
Egy randomizált, kettős-vak vizsgálat eredményei
Ezzel a vizsgálattal párhuzamosan egy 32 betegből álló csoportba randomizáltak 17-et interferonnal és 15-et placebón, transzbronchiális biopszián mentek keresztül hat hónapos kezelés előtt és után. 13 A biopsziákkal így kapott messenger RNS mérése a tüdőszöveten nem tette lehetõvé a TGF-béta transzkripciójának csökkenését az interferoncsoportban, amint azt a megbeszélt kórokozó koncepció szerint szerettük volna látni. felett. Úgy tűnik azonban, hogy más citokinek expressziója módosul a kezelés során ezekben a biopsziákban. A gamma-interferon mindenekelőtt a fertőzések elleni védekezés tényezője, el lehet képzelni, hogy a túlélésre gyakorolt lehetséges hatás nem a fibrózis folyamatának gátlásához, hanem bizonyos fertőzések megelőzéséhez kapcsolódik.