Reaktív oxigénfajok és oxidatív stressz gyógyszerek
Camille Migdal * és Mireille Serres
Université Lyon 1, EA 41-69, Dermatológiai kutatólaboratórium, R pavilon, Hôpital Édouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03, Franciaország
Az oxidatív stresszt a radikális (vagy reaktív) oxigénfajok (ROS) termelődése és a sejt antioxidáns kapacitása közötti egyensúlyhiányként határozzák meg. A ROS-t régóta a normális oxigén-anyagcsere mérgező melléktermékeinek tekintik, és számos patológiában érintettek. Néhány éve azonban a gyökök ellenőrzött termelése a sejtjelzés alapvető mechanizmusának tűnik, amely részt vesz a sejtek homeosztázisának fenntartásában. A szabad gyökök biológiai hatásait ma már jól dokumentálták. Az ROS-gyökök jelenlétében az élő szervezetek nem csak adaptálódtak és léteztek együtt, hanem mechanizmusokat is kifejlesztettek az előnyükre történő felhasználáshoz. A gyökök forrásait és azok hatásmechanizmusait azonban gyakran rosszul határozzák meg. Ez az áttekintés tehát számba veszi a ROS fő tulajdonságait és azok paradox hatásait.
Az oxidatív stresszt a reaktív oxigénfajok (ROS) termelődése és a sejt antioxidáns kapacitása közötti egyensúlyhiányként határozzák meg. A ROS-t sokáig a mitokondrium normális aerob anyagcsere-folyamatának káros melléktermékének tekintik, amely számos betegségben szerepet játszik. De ma már egyre több bizonyíték van arra, hogy az ellenőrzött ROS-termelés fiziológiai szerepet is játszik, különösen a sejt redox homeosztázis és a sejtjelzés szabályozásában. A biológiai ROS-hatásokat ma már jól dokumentálták. Az adatok azt mutatják, hogy az élő szervezetek nem csak alkalmazkodtak a szabad gyökökkel való együttéléshez, hanem mechanizmusokat is kifejlesztettek ezek előnyös felhasználására. Fő forrásaikat és működési mechanizmusaikat azonban továbbra sem ismerték meg. Ez az áttekintés a ROS fő tulajdonságaira és azok paradox hatásaira összpontosít.
A reaktív oxigénfajok eredete
Oxigén és a mitokondriális légzési lánc
A reaktív oxigénfajok eredete. Az oxigénredukció négy szakaszát és a részben redukált köztitermékek képződését részletesen bemutatjuk.
NAD (P) H oxidázok és más ROS sejtes források
A légzési lánc mitokondriális enzim komplexének ROS-termelésével párhuzamosan a legtöbb sejt képes O2 szuperoxid gyökök előállítására • - keresztül membrán NAD (P) H-oxidáz (NOX) aktivitása. A NOX egy olyan enzim, amely katalizálja az O2 monoelektronikus redukcióját NADPH vagy NADH alkalmazásával elektrondonorként:
NADPH-oxidázok. Az NOX család összes enzimje rendelkezik egy gp91 phox/NOX2 doménnel vagy hasonlóval, amely egy citoplazmatikus karboxiterminális doménből áll, amely képes megkötni a NAD (P) H-t, és egy amino-terminális domént, amely hat transzmembrán domént tartalmaz, és két hem csoportja van (piros nyíl ). Az elektronok átkerülnek a NAD (P) H-ból, keresztül FAD és intramembrán hemek, molekuláris oxigénnel, ami az O2 szuperoxid gyököt eredményezi. Az NOX2 és az 1, 3, 4 heterodimert képez a p22 phoxszal. Az NOX2, NOXA1 és NOXO1 citoszolos szabályozó fehérjéinek homológjai részt vesznek az NOX1, 3 és 4 aktivitásában. Az NOX5, valamint a Duox1 és 2 úgynevezett "kéz E-F" doménekkel rendelkeznek, amelyek kalcium-oxidáz aktivitásukat függővé teszik. Végül a Duox H2O2-t képes előállítani ([5, 6] szerint).
Erk, extracelluláris szignál által szabályozott kináz; FGF, fibroblaszt növekedési faktor; IGF, inzulinszerű növekedési faktor 1; Ő, interleukin; IP3, inozitol-triszfoszfát; JNK, c-júniusi N-terminális kináz; LPS, lipopoliszacharid; TÉRKÉP, mitogén-aktivált protein-kináz; MAPKAPK2; MAPK által aktivált kináz-2; MKP, MAPK foszfatáz; MMP, mátrix metalloproteináz; PAK1, p21-aktivált protein-kináz; Vezérigazgató, vérlemezkéből származó növekedési faktor; PDK1, foszfoinozidid-függő kináz-1; pRb, retinoblastoma fehérje; SSH1L, csúzli 1L foszfatázt; STATISZTIKA, jelátalakítók és a transzkripció aktivátorai; TGF, átalakító növekedési tényező; TNF, tumor nekrózis faktor; TRPV1, tranziens receptor potenciális vanilloid receptor 1; VEGF, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor. nd., nem meghatározott.
A NOX mellett más, citoszolos vagy különböző organellumokban található források is képesek ROS-t termelni. Például a xantin-oxidáz, amely a puroxabolizmus során katalizálja a hipoxantin és a xantin oxidációját, O2 • - képződését eredményezi. Az endoplazmatikus retikulumban lévő enzimek, ideértve a citokróm P450 családot is, telítetlen zsírsavakat (és néhány xenobiotikumot) oxidálnak és a molekuláris oxigént O2 • - és/vagy H2O2 -vá alakítják. Az arachidonsav útvonal enzimjei, a peroxiszómák, a lizoszómák (amelyek a hipoklórsav képződéséért felelős myeloperoxidázt tartalmazzák) és a sejtmag (amely citokróm-oxidázokkal és elektrontranszport-lánccal rendelkezik) szintén képesek O2-termelésre • - [7].
Az ERO jellemzői és a működési módok
Az O2 • - szuperoxid gyök az az ERO, amely a legkisebb reaktivitással rendelkezik a bio-szerves szubsztrátokkal szemben, különösen az alacsony sebességi állandó miatt. Ismerünk néhány előnyben részesített célpontot, mint például a citokróm c (Fe 3+) (k = 2,6 × 10 5 mol -1 – L · s −1), a C-vitamin (k = 2,7 × 10 8 mol −1 · L · s - 1), és természetesen a SOD (k = 2 × 10 9 mol −1 · L · s −1). Az O2 • - azonban képes sokkal reaktívabb gyökök előállítására. Ez közvetett toxicitás (II. Táblázat):