Refsum SNOF betegség

Refsum betegség

Heredopathia atactica polyneuritiformis

Refsum betegség

snof

Sigvald Refsum
A Refsum család jóvoltából

Ennek az oldalnak a létrehozása nem lett volna lehetséges a Patrick Aubourg professzor (Saint-Vincent de Paul Kórház, Párizs, Franciaország). Nagyon köszönjük.

Meghatározás

Arról szól a örökletes anyagcsere-betegség, autoszomális recesszív, amelyet 1946-ban írt le a norvég Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991).

Ezt a betegséget aegy enzim található peroxiszómák amelyek intra-celluláris organellák, több funkcióval:

  • az oxidázok által termelt H2O2 lebomlása (a peroxiszómák antioxidáns szerepe),
  • éterhez kapcsolt foszfolipidek (plazmalogének) bioszintézise,
  • valamint a hosszú láncú zsírsavak (GLA), a nagyon hosszú láncú zsírsavak (AGTLC) és az elágazó láncú zsírsavak oxidációja, beleértve fitánsav.

A peroxiszómák több mint 60 enzimet tartalmaznak, és különösen bőségesek a májban és a vesében, de a központi és perifériás idegrendszerben, valamint a retinában is.

Fitánsav az élelmiszerekben található zsírsav. Főleg a klorofill lebomlásából származik. Növényekben és növényevő termékekben (hús, tej, vaj) található.


Fitánsav

A fitánsavat - mint minden zsírsavat - ß-oxidációval kell rendszeresen lebontani, és ez a lebomlás csak a peroxiszómában következik be (a legtöbb zsírsavat a mitokondriumokban bomlik le).

A fitánsavat először a CoenzymeA észterré kell aktiválni (ez a fitanoil CoA), de ez közvetlenül nem oxidálható. A fitanoil-CoA-t egy ún. Enzim segítségével hidroxilezni kell 2-hidroxi-fitanoil-CoA-vá. fitanoil-CoA hidroxiláz (PAHX vagy PHYH). Ez az enzim hiányos Felnőtt refsum. A 2-hidroxi-fitanoil-CoA-t ezután átalakítjuk prisztánsav amely ezt követően a peroxiszómában ß-oxidálódhat (1. ábra).


Ábra. 1: A fitánsav metabolizmusa

A hiány tevékenysége PAHX okozza a felhalmozódás progresszív fitánsav (3,7,11,15-tetrametilhexadekánsav) a test minden szervében, de elsősorban a retinában, a központi idegrendszerben (CNS) és a perifériás idegekben okoz kárt.

Vannakegyéb peroxiszomális betegségek fitánsav felhalmozódásával, de ezt mindig egy másik zsírsav, a prisztánsav és gyakran más metabolitok felhalmozódása kíséri:

1 °) a hiány alfa-metilacil-CoA racemáz (amely a fitanoil-CoA R-sztereoizomerjeit S-sztereoizomerekké alakítja) (2. ábra) a fitánsav és prisztánsav felhalmozódását, valamint szenzoros-motoros neuropathiát okoz retinitis pigmentosával vagy anélkül (mint a felnőtt Refsum esetében). McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ. A prisztánsavat tartalmazó peroxiszomális funkció új hibája: esettanulmány. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 március; 72 (3): 396-9

2 °) a hiány második enzim Az LCFA-k peroxiszomális ß-oxidációjának (D-bifunkcionális fehérje) a fitánsav és a prisztánsav felhalmozódását, valamint az epesav szintézis közbenső termékeit okozza. Ez a hiány súlyos neurológiai károsodáshoz vezet a születéstől vagy az élet első hónapjaitól, ami 2 éves kor előtt halálhoz vezet.

3) a genetikai betegségek a peroxiszómák biogenezise születésétől kezdve súlyos neurológiai károsodást okoz, de néha csak serdülőkorban vagy felnőttkorban nyilvánul meg. E betegségek enyhébb formáit a múltban "infantilis refsum" betegségként írták le, mivel az első, rendellenesen felhalmozódó metabolit a fitánsav volt. Ezek a betegségek klinikailag, biokémiai szempontból és genetikailag teljesen különböznek a felnőtt Refsum betegségétől.


Ábra. 2: Az alfa-metilacil-CoA racemáz hatása

Genetikai

A felnőtt Refsum betegségek túlnyomó többségét a gén mutációi okozzák PAHX 10 pter-p11.2-re lokalizálódik, és ezek a mutációk megváltoztatják az enzim enzimatikus aktivitását.

A kisebbség a Refsum-betegségben szenvedő betegeknél nincs mutáció a PAHX génben. Ugyanakkor mutációjuk van egy fehérjében (pl. 7), amely részt vesz a peroxiszómák biogenezisében. Ez a fehérje olyan receptor, amely PTS2 típusú (Arg/Lys-Leu-X5-Gln/His-Leu) célzási motívummal rendelkező enzimeket tesz lehetővé a peroxiszómák felületén. A fitanoil-CoA hidroxiláz pontosan ezt a PTS2 címzési motívumot hordozza magában. Ha receptora (peroxin 7) mutálódik a sejt citoszoljában, a PAHX enzim nem célozható meg a peroxiszómában (3. ábra). A PEX 7 gén egyéb mutációi klinikailag teljesen más betegséget (rhizomelic chrondrodysplasia) eredményeznek.


Ábra. 3: A PTS2 címzési minta

Klinikai

Ennek a betegségnek a klinikai tünetei 5 és 20 év között kezdődnek. Az egyes tünetek intenzitása és megjelenési dátuma gyakran nagyon változatos, még az azonos családba tartozó betegek körében is.

A klinikai tünetek különböző csoportjait írjuk le:

=> pigmentáris retinopathia,

=> kisagyi ataxia,

=> disztális motoros szimmetrikus polineuropátia,

=> és néha

  • piramisszerű szindróma
  • dysarthria
  • szagláshiány
  • süketség
  • és szívbetegség vezetési zavarokkal.

Néha megfigyelhető a bőr ichthyosis és a mérsékelt epiphysealis dysplasia is.


Cubital gale
A kéz latero-hajlása az ulnaris él felé
Refsum betegség

A plazma adagolás fitánsavat használnak a diagnózis felállításához. Meg kell erősíteni a fitánsav oxidációjának mérésével fibroblasztok és a mutáció a PAHX gén. Fontos kizárni más peroxiszomális betegségeket, amelyek néha hasonló klinikai fenotípust adhatnak (racemázhiány, rendellenességek a peroxiszómák biogenezisében).

Kezelések

Jelenleg nincs kezelés a genetikai anomália ellen.

Nekünk van ajánlatok a fitánsav tezaurizmusa elleni küzdelem a diéta nincs növényi termék és fitánsavat tartalmazó élelmiszer. Ezt az étrendet nagyon nehéz betartani, és önmagában kevés hatása van a betegségre. Másrészt a plazmaferezis a törzsvendégek csökkentik az ichthyosis jelentőségét, és stabilizálják a neuropathiát és a szív érintettségét. Ennek a kezelésnek a szemkárosodásra és süketségre gyakorolt ​​hatása kevésbé biztos. Valószínű azonban, hogy minél korábban kezdődik ez a kezelés, annál valószínűbb, hogy hatékony lesz.