Rett-szindróma
Rett-szindróma, kezdetben hívták cerebrospinalis hyperammonemia az agy szürkeállományának neurodevelopmentális rendellenessége, amely szinte kizárólag a nőket érinti, de férfi betegekben is felfedezték.
Az állapotról először egy osztrák gyermekneurológus számolt be. A Rett-szindróma felfedezése előtt a betegeket rosszul diagnosztizálták. A metil-CpG-kötő protein-2 (MECP2) gén specifikus mutációját csak 1999-ben azonosították. (2)
A klinikai jellemzők a következők: kicsi kezek és lábak, a fej növekedési sebességének lassulása, egyes betegeknél akár mikrocefália is. Ismételt sztereotip kézmozdulatokról is beszámoltak. Az érintett emberek hajlamosak a gyomor-bélrendszeri rendellenességekre, és csaknem 80% -uk rohamot szenved. Az egyének 50% -a nem jár, és a legtöbbnek nincs verbális képessége. A gerincferdülés, az elégtelen fejlődés és a székrekedés nagyon gyakori és problematikus lehet. Ennek az állapotnak a jeleit leggyakrabban összekeverik az Angelman-szindrómával, az agyi bénulással és az autizmussal. (1) (3)
Az állapotot neurodevelopmentális rendellenességek, valamint az autizmus és a gyermekkori dezintegratív rendellenességek képezik. Egyes orvosok úgy vélik, hogy helytelenül vannak megfogalmazva, mert hasonló a nem autista rendellenességek csoportjához, mint például a törékeny X szindróma, a gumós szklerózis vagy a Down szindróma, amelyben autista jellemzők figyelhetők meg. (1) (2)
A diagnózist akkor állapítják meg, ha a beteg megfelel a klinikai kritériumoknak; A molekuláris genetikai teszt nem teszi fel a diagnózist, bár a genetikai mutációkat gyakran azonosítják azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a diagnózis klinikai kritériumainak. A Rett-szindróma klinikai kritériumainak megfelelő nők legfeljebb 20% -ánál azonban nincsenek azonosítható mutációk.
Mivel nem áll rendelkezésre gyógyító kezelés, a kezelés palliatív és támogató. Multidiszciplináris megközelítés ajánlott a Rett-szindrómában szenvedők ellátására. (3)
Kórélettani mechanizmus
A Rett-szindróma inkább genetikai állapot a neurológiai fejlődés megállításában, mint progresszív folyamat. A Rett-szindróma gén az X kromoszómán található, a MECP2 mutáns génnel rendelkező nők hosszabb ideig élnek túl, ha egy sejtben véletlenszerű X kromoszómát aktiválnak. A tünetek és a súlyosság az aktivált mutáns gének százalékától és a mutáció típusától függhetnek. A gén 3 kódoló régiójában többféle mutációt találtak, amelyek többsége értelmetlen fehérjéket okozott. A MECP2 fehérje transzkripciós represszorként vagy aktivátorként működhet attól a célgéntől függően, amelyhez kapcsolódik. (3) (4)
Pontine noradrenerg hiány
A noradrenalin agyszintje alacsony a Rett-szindrómában szenvedőknél. A genetikai mutációk megváltoztatják a locus coeruleus sejtjeinek tulajdonságait, az agykéreg és a hippocampus kizárólagos adrenerg innervációjának forrását. Ezek a változások magukban foglalják a túladagolhatóságot és a noradrenerg beidegzés csökkent működését. Ezenkívül a katekolaminok szintézisét szabályozó enzim, a tirozin-hidroxiláz szintjének csökkenését észlelték. (5)
Az érintett betegek agyában csökken a dendrites arborizáció a locus coeruleusban. Ezek a sejtek azonban nem pusztulnak el, inkább elveszítik érett fenotípusukat, mert a hídban nem észleltek apoptotikus idegsejteket. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy mivel ezek az idegsejtek az agy noradrenalinának alapvető forrásai, és részt vesznek a Rett-szindróma által károsított különféle funkciók, például a légzés és a kogníció szabályozásában, a locus coeruleus az a kritikus terület, ahol a MECP2 elvesztése az agy diszfunkcióját okozza. Így a locus coeruleus funkció helyreállításának terápiás értéke lehet a kezelés során. (5) (4)
A középső agy dopaminerg rendellenességei
Az agyban a legtöbb dopamint a középagyban elhelyezkedő magok szintetizálják. A fekete anyag, a ventrális tegmentális terület és a retrobulbáris mező dopaminerg idegsejteket tartalmaz, amelyek expresszálják a tirozin-hidroxilázt. A károsodott nigrostriate útvonal Parkinson-kórt és más, a Rett-szindrómához hasonló tüneteket okoz. (6)
Okok és kockázati tényezők
A Rett-szindrómát okozó mutációk mind szórványosak. A Rett-szindrómás arccal rendelkező családokban a második, azonos szindrómás arc kialakulásának kockázata kevesebb, mint 0,4%. néhány családban azonban megismétlődhetnek olyan mechanizmusok, mint a csíravonal mozaikjai. (3)
jelek és tünetek
Járványtan
10 000 újszülöttből legfeljebb 1 esetben számoltak be a szindróma eseményeiről. Az előfordulás eltérései részben a Rett-szindróma atipikus variánsainak köszönhetők. Ezek az atipikus formák magukban foglalják a veleszületett Rett-szindrómát, a későn megjelenő regresszióval járó enyhe formákat és a beszédmegtartást.
A legtöbb beteg nő, mert a betegség X-hez kötődik. Számos ezzel a szindrómával rendelkező férfi magzat méhen belül hal meg.
Az állapot klinikailag 2-4 éves korban válik nyilvánvalóvá, azonban a neurodevelopment leállítása valószínűleg 6-18 hónapos korban vagy annál korábban kezdődik. (1) (2)
Kórtörténet
A szindróma kialakulása több klinikai szakaszra oszlik:
I. szakasz - a fejlődés leállítása 6-18 hónapos gyermekeknél:
- a szülők súlyos motoros fejlődés visszamaradásáról, a játékok iránti érdektelenségről és a szemkontaktus elvesztéséről számolhatnak be
- hipotónia, sztereotip kézmozdulatok
- a gyerekek nyugodtak és nyugodtak az egészségesekhez képest
- a kezdeti tünetek gyakran homályosak és nem specifikusak
- apnoe légzés és hiperventiláció léphet fel.
II. Szakasz - 1-4 éves gyermekek gyors romlása vagy regressziója:
- a kár gyors lehet
- néha a szülők olyan konkrét adatokat közölhetnek, amelyek alapján gyermekeik nem voltak egészségesek
- más esetekben a károsodás lassú lehet
- ez a szakasz hetekig vagy hónapokig tarthat, és autista viselkedéssel jellemezhető, mint például a társas interakció és a kommunikációs készségek elvesztése, a szóbeli nyelv elvesztése, valamint az ujjak és a kezek szándékos használata.
- a szülők ébrenléti állapotban megfigyelhetik a kezek sztereotip mozdulatait (kézmosás, szájhoz vétel, tapsolás)
- légzési rendellenességek epizódjairól, például hiperventilációról és légszomjról számolhatnak be
- görcsök, alvászavarok, időszakos strabismus, ingerlékenység. (5) (7)
III. Szakasz - pszeudostacionárius 2-10 éves gyermekeknél:
- némi javulás a viselkedésben, a kézhasználatban és a kommunikációs készségekben
- a betegek jó szemkontaktust tudnak kialakítani, és szándékukat a fennmaradó kommunikációs képességek révén megismertetni
- A javulás ellenére a mentális fogyatékosság és a kezek sztereotípiája továbbra is fennáll
- merevségről, bruxizmusról és akaratlan nyelvmozgásokról számolhatunk be
- motoros diszfunkció és görcsök
- hiperventiláció vagy légszomj epizódjai
- Bár a gyermek étvágya normális, a súlygyarapodás gyenge
- az étkezés nehezebbé válhat, és szinte minden Rett-szindrómás egyénnél bizonyos mértékű szájmotoros diszfunkció van. (5) (7)
IV. Szakasz - késői motoros károsodás 10 év feletti gyermekeknél:
- a kognitív, a kommunikációs vagy a kézi készségek további romlása nem fordul elő, a motoros problémák azonban súlyosbodnak
- dystonia, magas vérnyomás és Parkinson-kór tünetei (bradykinesia, merevség, retropulzió)
- néhány beteg már nem jár
- a rohamok gyakorisága csökkenthető.
Halandóság és morbiditás
A legtöbb Rett-szindrómás beteg 50-60 évig él, gyakran súlyos fogyatékossággal. A túlélési arány 10 év alatt csökken az embereknél; A 35 éves túlélés 70%. A halál lehet hirtelen és néha másodlagos a tüdőgyulladás miatt. A kockázati tényezők közé tartoznak a rohamok, a mozgékonyság elvesztése és a nyelési nehézségek. A várható élettartam hosszabb a Rett-szindrómás betegeknél, mint más súlyos mentális retardációban szenvedő egyéneknél, ami csak 27% -os túléléssel jár. (4) (3)
Diagnosztikai
A klinikai diagnosztikai kritériumoknak megfelelő nőket genetikailag tesztelni kell.
A MECP2 mutáns gén szempontjából pozitív betegeknél nincs szükség további diagnosztikai vizsgálatokra. Azokat, amelyekben mutáció nem található, tovább kell vizsgálni a szérum laktát, ammónia, piruvát és aminosavak, valamint a vizeletben található szerves savak szempontjából. Kromoszómális vizsgálatokat is végeznek, beleértve az Angelman-szindróma (15. kromoszóma) specifikus vizsgálatát. Az uroporfinogénre vonatkozó vizeletvizsgálatok ritkán lehetnek hasznosak az intermittáló porphyria kizárására. (7) (6)
A MECP2 génmutációkat a klinikai fenotípusok széles skálájában azonosították, beleértve a klasszikus Rett-szindrómás lányokat, a szindróma változataival rendelkező lányokat, az autizmust, az egészséges hordozókat, a súlyos gyermekkori encephalopathiában szenvedő férfiakat, a klasszikus Rett-szindrómában szenvedő férfiakat és a problémákat. X-kapcsolt neurológiai. (3) (5)
Képalkotó vizsgálatok
Szövettani vizsgálat
A morfológiai jellemzők a következők: alacsony agysúly, csökkent frontális és caudate kéreg térfogat, csökkent neuronméret és dendrites arborizáció bizonyos területeken, miközben a vizuális kéreg és az alacsony szervtömeg megfordul a magassághoz és a testtömeghez képest. (3)
A neurokémiai változások a következők:
- a katekolaminok csökkent szintje a fekete anyagban
- csökkentett dopamin receptorok a caudate magban
- redukált kolin-acetil-transzferáz a hippocampusban, a caudatában és a thalamusban
- vezikulumok és acetilkolin transzporterek redukálódtak a putamenben és a thalamusban
- redukált benzodiazepin receptorok a frontális és temporális kéregben
- csökkent a béta-endorfinok mennyisége a thalamusban és a kisagyban, valamint megnövekedett a CSF
- a glutamát emelkedett a CSF-ben
- melanin substantia nigra-ra redukálva
- a P anyag alacsony szintje a CSF-ben. (3) (5)
Diagnosztikai kritériumok
Szükséges kritériumok:
- látszólag normális prenatális és perinatális periódus
- látszólag normális fejlődés legalább az élet első 5 hónapjában
- a fej normális kerülete születéskor
- lassítja a fej fejlődését 3 hónap és 3 év között
- a megszerzett motoros, verbális képességek elvesztése
- nyilvánvaló mentális hiány
- intenzív és ismételt kézi sztereotípiák
- egyensúlyi rendellenességek járó lányoknál, apraxia, dyspraxia
- 2-5 éves korig megkísérelte a diagnózist.
Támogatási kritériumok:
- légzési diszfunkció: apnoe, időszakos hiperventiláció, a levegő vagy a nyál kényszerű kiűzése
- markáns puffadás vagy a levegő lenyelése
- EEG-rendellenességek, epilepszia, görcsös tünetek, izomsorvadások, dystonia
- perifériás vazomotoros rendellenességek
- neurogén scoliosis
- kicsi és hideg hipotróf lábak.
Kizárási kritériumok:
- organomegalia vagy a tárolási betegségek egyéb jelei
- retinopathia vagy optikai atrófia
- mikrocefália születéskor
- neurodegeneratív vagy metabolikus állapot fennállása
- fertőzések, fejsérülések vagy toxinok bevitele miatt szerzett neurológiai károsodás
- az intrauterin növekedési retardáció jelei. (4) (2) (7)
Kezelés
Az orvosi terápia a Rett-szindrómás betegek képességeinek maximalizálására törekszik. Ha görcsös aktivitást észlelnek, a video-EEG-t monitorozni kell az epilepsziás rohamok és a jelzett kezelés azonosítása érdekében. A gyógyszerek a már klasszikus antiepileptikumoktól (karbamazepin, valproinsav) az újabb szerekig (topiramát, lamotrigin), a ketogén étrendig és a vagális idegstimulációig terjednek. (1)
A vagalis stimuláció általában biztonságos és jól tolerálható, kevés műtéti komplikációval és jobb képességgel rendelkezik a tevékenységekben való részvételre. Ha a rohamokat kontrollálták, mérlegelni kell a multiszenzoros Snoezelen-megközelítés hozzáadását hidroterápiával vagy anélkül. (1) (2)
Az izgatottság és a sikítás, valószínűleg a kommunikációs kísérletek, gyakran megterhelőek a család számára. Ha az izgatás klinikai okát nem találják, a kezelés tartalmazhat forró fürdőket, masszázst, zenét vagy kevésbé stimuláló környezetet.
Az alvászavarok kezelhetők nonbenzodiazepin receptor agonistákkal (zaleplon, zolpidem), anélkül, hogy a nap folyamán befolyásolnák a funkciókat. Más megközelítések közé tartozik a melatonin és a viselkedési technikák alkalmazása. (3)
A székrekedés gyakori ezeknél a betegeknél. Megfelelő folyadékbevitel, élelmi rost és testmozgás ajánlott. Szükség lehet hashajtókra. Kerülni kell a gyakran használt beöntéseket és kúpokat. A hosszú ideig alkalmazott ásványi olaj zavarja a zsírban oldódó vitaminok felszívódását. A magnézium tejet rendszeresen lehet használni.
A lehetséges törésekkel járó csontritkulás fizikoterápiával, megfelelő táplálkozással és szoros felügyelettel minimalizálható. (1)
Sebészeti kezelés
Ha a beteg nem tolerálja az orális táplálékfelvételt, akkor egy gasztrostómia csövet helyeznek be az aspiráció vagy a visszatérő tüdőgyulladás kockázatának minimalizálása érdekében. Sok Rett-szindrómás lánynál jelentős az alacsony testtömeg-kudarc, annak ellenére, hogy optimális a kalóriabevitel. A gerincferdülés gyakran nem reagál az ortézisekre. Műtétnek fogják tekinteni. (3) (1)
prognózis
A Rett-szindrómás betegek körében csaknem 60% képes fenntartani járásképességét; a többiek elveszítik mentőautójukat, vagy soha nem járnak sorvadás, dystonia és scoliosis miatt. Az átlagos túlélési életkor 24 év. A legtöbb esetben a halál hirtelen és váratlanul következik be. (5)