Ribociclib - Alkalmazás, hatás, mellékhatások Sárga lista
A Ribociclib egy daganatellenes, antiproliferatív kináz inhibitor, amelyet aromatáz inhibitorral kombinálva alkalmaznak posztmenopauzális nők lokális előrehaladott vagy metasztatikus, hormonreceptor (HR) -pozitív, humán epidermális növekedési faktor-2 (HER2) negatív emlődaganatok első vonalbeli kezelésére. endokrin alapú terápiát alkalmaznak. A hatóanyag a szelektív ciklin-függő kináz inhibitorok, CDK inhibitorok (ATC L01XE42) farmakoterápiás csoportjába tartozik.
Alkalmazás
A hatóanyagot a következő indikációkban használják:
- lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormon receptor (HR) pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) negatív emlőrák posztmenopauzás nőknél.
gyógyszertan
Farmakodinamika (hatás)
A ribociklib hatásmechanizmusa a ciklin-függő kinázok (CDK) 4 és 6 szelektív gátlásán alapul. A 4. és 6. kinázokat a D-ciklinekhez kötődve aktiválják, és részt vesznek a jelátviteli utakban, amelyek a sejtciklus progressziójához és a sejtek proliferációjához vezetnek. A ciklin-D-CDK4/6 komplex szabályozza a sejtciklus előrehaladását a retinoblastoma fehérje (a zsebfehérje családból származó tumorszuppresszor gén) foszforilációja révén.
A ribociklib in vitro csökkentette a retinoblastoma fehérje foszforilációját. Ennek eredményeként a sejtciklus leállt a G1 fázisban. Ugyanakkor az emlőrák sejtvonalainak proliferációja csökkent. A ribociklib monoterápiával végzett in vivo kezelése tumor regresszióhoz vezetett, amely korrelált a pRb foszforilációjának gátlásával.
In vivo vizsgálatokban ösztrogén-pozitív emlőrák xenograft modelleket alkalmaztak, amelyeket betegek kaptak. A ribociklib és az antiösztrogének (például a letrozol) kombinációi a tumor növekedésének jobb gátlását eredményezték a megfelelő mono-anyagokkal összehasonlítva. Ezenkívül tartósan daganatos regresszió volt tapasztalható, és a beadás leállítása után késett a további növekedés.
Az ismert ER státuszú emlőrákos sejtvonalak szelekcióján vizsgálva a ribociclib hatékonyabbnak bizonyult az ER-pozitív emlőrákos sejtvonalakban, mint az ER-negatív sejtvonalakban.
Farmakokinetika
Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek előrehaladott daganatos betegekben ribociklibel 50–1200 mg napi orális dózist követően. Egészséges önkéntesek 400-600 mg-os egyszeri orális adagokat vagy ismételt napi 400 mg-os adagokat kaptak 8 napig.
A hatóanyag orális beadás után jól felszívódik. A dózis beadása után a ribociclib csúcsszint elérésének ideje általában 1 és 4 óra volt. A kináz inhibitor kissé aránytalanul megnövelte az expozíciót (Cmax és AUC) a vizsgált dózistartományban. Ismételt napi egyszeri adagolás után az egyensúlyi állapot átlagosan 8 nap elteltével valósult meg. A ribociclib akkumulációs arány geometriai átlaga 2,51 (0,97-6,40 tartomány).
A ribociclib abszolút biohasznosulása még nem ismert.
Mellékhatások
Nagyon gyakori mellékhatások:
- Neutropenia, leukopenia, vérszegénység, lymphopenia
- fájdalmas és gyakori vizelés (húgyúti fertőzés jelei)
- csökkent étvágy
- Dyspnoe, légzési nehézség
- Hátfájás
- Hányinger, hányás
- Hasmenés, székrekedés
- Szájgyulladás
- Hasi fájdalom
- Alopecia
- bőrkiütés
- Viszketés
- Fáradtság
- Aszténia
- Pyrexia
- Cephalgia
- perifériás ödéma
- Elalvási nehézség
- kóros májfunkciós teszt eredményei.
- Thrombocytopenia, lázas neutropenia
- könnyező szemek, száraz szemek
- Hipokalcémia, hypokalemia, hypophosphataemia
- Orrvérzés
- Dysgeusia
- dyspepsia
- megnövekedett kreatininszint a vérben
- Hepatotoxicitás
- Fogyás
- Erythema
- syncope
- elhúzódó QT idő az elektrokardiogramon.
Interakciók
A ribociklib főként a CYP3A4 izoenzim révén metabolizálódik. Ezért a CYP3A4 enzimaktivitását befolyásoló gyógyszerek megváltoztathatják a ribociklib farmakokinetikai profilját. Ide tartoznak a mérsékelt és erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok.
Olyan anyagok, amelyek növelhetik a ribocicib plazmakoncentrációját
Az erős CYP3A4 inhibitor ritonavir (100 mg naponta kétszer, 14 napig) és 400 mg ribociklib egyszeri dózisa egyidejű beadása egészséges önkéntesekben 3,21, illetve 1,7% -kal növelte a ribociclib (AUCinf) expozíciót -Hajtogatás - összehasonlítva a 400 mg ribociklib egyetlen dózisával. A LEQ803 (a ribociclib fő metabolitja, a szülői expozíció kevesebb, mint 10 százaléka) Cmax és AUClast 96, illetve 98 százalékkal csökkent.
Kerülni kell a ribociklib és az erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazását. Ez többek között a következő anyagokra vonatkozik:
Ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg adják be, mérlegelni kell egy másik, alacsonyabb CYP3A4-gátló képességű szer alkalmazását. Ezenkívül a betegeket ellenőrizni kell a ribociclib okozta mellékhatások szempontjából. Ha a ribociklib és egy erős CYP3A4 inhibitor együttes alkalmazása nem kerülhető el, a ribociklib adagját módosítani kell.
A megfelelő ajánlások megtalálhatók a Kisqali termékismertetőben. Azonban ezekről a dózismódosításokról még nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezenkívül az ajánlott dózismódosítások nem minden beteg számára egyformán optimálisak az egyének közötti ingadozási tartomány miatt. A gyártó javasolja a ribociclib által okozott mellékhatások szoros figyelemmel kísérését. Ribocicibibel kapcsolatos toxicitás esetén az adagot csökkenteni kell. Alternatív megoldásként a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a toxicitásra adott reakció alábbhagy. Az erős CYP3A4 inhibitor abbahagyása után a ribociclib dózisát vissza kell emelni a kezdő adagra, mint a CYP3A4 inhibitor alkalmazásának megkezdése előtt, legalább a CYP3A4 inhibitor 5 felezési ideje után (lásd a megfelelő CYP3A4 inhibitor termékismertetőjét).
Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk azt sugallják, hogy 600 mg ribociklib dózis mellett egy mérsékelt CYP3A4 gátló (például eritromicin) egyensúlyi állapotban 1,2, illetve 1,3-szorosával növelheti a ribociklib Cmax és AUC értékét. Ha a ribociclib adagját napi egyszer 400 mg-ra csökkentik, a Cmax és az AUC egyensúlyi állapotban történő növekedését a becslések szerint 1,4, illetve 2,1-szeresére növelik. Napi egyszeri 200 mg-os dózis esetén 1,7 vagy 2,8-szoros növekedést feltételezünk. A gyenge vagy mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal történő kezelés megkezdésekor a ribociclib adagját nem kell módosítani. A ribociclib mellékhatásainak figyelemmel kísérése azonban ajánlott.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne fogyasszanak gránátalmát vagy gránátalma-levet, valamint grapefruitot vagy grapefruit-levet. Ezekről ismert, hogy gátolják a citokróm CYP3A4 enzimeket, és így növelhetik a ribociklib expozícióját.
Olyan anyagok, amelyek csökkenthetik a ribociclib plazmaszintjét
Ha az erős CYP3A4 induktor rifampicin (14 napig 600 mg naponta) egyszeri 600 mg ribociklib egyszeri adagját vették be, egészséges önkénteseknél az AUCinf és a Cmax 89, illetve 81% -kal csökkent az egyszeri dózishoz képest 600 mg ribociklib. A LEQ803 Cmax értéke 1,7-szeresére, az AUCinf 27% -kal csökkent. Erős CYP3A4 induktorok együttes adása ezért alacsonyabb expozíciót eredményezhet, csökken a hatékonyság. Kerülni kell az erős CYP3A4 induktorok, például a fenitoin, a rifampicin, a karbamazepin és az orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását. Ha egyidejű alkalmazásra van szükség, olyan gyógyszert kell választani, amely nem képes vagy csak minimálisan indukálja a CYP3A4-et.
A mai napig nem vizsgálták a mérsékelt CYP3A4 induktorok hatását a ribociclib expozíciójára. Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk azonban arra utalnak, hogy egy mérsékelt CYP3A4 induktor, mint például az efavirenz, egyensúlyi állapotban 51, illetve 70 százalékkal csökkentheti a Ribociclib Cmax-ot és AUC-t. A mérsékelt CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása ezért a csökkent expozíció megnövekedett kockázatával járhat - és ezáltal a hatékonyság csökkenésével is. Ez különösen igaz azokra a betegekre, akiket napi egyszer 400 mg vagy 200 mg ribociklibel kezeltek.
Olyan anyagok, amelyek plazmakoncentrációját a ribociclib megváltoztathatja
Mivel a ribociklib mérsékelt vagy erős CYP3A4 inhibitor, kölcsönhatás javasolt a CYP3A4 révén metabolizálódó hatóanyagokkal. Ennek eredményeként az együtt alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának növekedése valószínű.
A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepin midazolám és 400 mg ribociklib többszöri adagjának együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél 280% -kal, vagyis 3,80-szorosára növelte a midazolam-expozíciót, összehasonlítva a csak midazolam-kezeléssel. Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk arra utalnak, hogy a ribociclib klinikailag releváns 600 mg-os dózisban történő beadása után a midazolám AUC-értéke 5,2-szeresére növekszik. Ha a ribociklibet más gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, a CYP3A4 inhibitorok beadása során mindig figyelembe kell venni a másik gyógyszerre vonatkozó termékismertetőben szereplő ajánlásokat. Különös óvatosság szükséges keskeny terápiás indexű érzékeny CYP3A4 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén. Lehet, hogy csökkenteni kell egy ilyen érzékeny CYP3A4 szubsztrát dózisát. Ellenkező esetben a ribociclib növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját. Ezek a hatóanyagok például:
Kerülni kell a ribociclib (600 mg-os dózisban) egyidejű alkalmazását a következő CYP3A4 szubsztrátokkal:
- Alfuzozin
- Amiodaron
- Ciszaprid
- Pimozid
- Kinidin
- Kvetiapin
- Szildenafil
- Ergotamin és dihidroergotamin
- Lovasztatin és szimvasztatin
- Midazolám és triazolám.
A koffein (CYP1A2 szubsztrát) és a ribociclib (400 mg) többszöri adagolásával történő egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél 20% -kal (1,20-szoros) növelte a koffein-expozíciót a kizárólag koffeinhez képest. A klinikailag releváns 600 mg-os dózisnál a PBPK-modelleken alapuló szimulációk csak a ribociklib gyengén kifejezett gátló hatását jelzik a CYP1A2 szubsztrátokra (az AUC kevesebb mint kétszeres növekedése).
Jelenleg nem ismert, hogy a ribociclib csökkenti-e a szisztémásan aktív hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ribociclib klinikailag releváns dózisokban gátolhatja a gyógyszer-transzporterek P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 és BSEP aktivitását. Ezért, ha ezeket a transzportereket érzékeny, szűk terápiás indexű szubsztrátokkal kezeljük, különös gondossággal és a toxicitás figyelemmel kísérése szükséges. Ezek a hatóanyagok például:
A ribociclib 4,5-nél alacsonyabb vagy alacsonyabb pH-értéken és biológiailag releváns táptalajban (5,0-6,5 pH-értéken) jól oldódik. Még nem végeztek klinikai vizsgálatokat a ribociclib és a gyomor pH-ját emelő gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásáról. Nem figyeltek meg változást a ribociclib felszívódásában sem a populáció farmakokinetikai elemzésében, sem a nem kompartmentális farmakokinetikai elemzésekben.
Az emlőrákos betegeknél végzett klinikai vizsgálat és a populáció farmakokinetikai elemzés adatai azt mutatják, hogy nincs interakció a ribociclib és a letrozol között.
Kerülni kell a ribociklib és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazását. Ide tartoznak például:
- Amiodaron
- Disopiramid
- Prokainamid
- Kinidin
- Sotalol
- Klorokin
- Halofantrin
- Klaritromicin
- Haloperidol
- Metadon
- Moxifloxacin
- Bepridil
- Pimozid
- intravénás ondansetron.
Ellenjavallatok
A Ribociclib nem szedhető, ha túlérzékeny a hatóanyagra.
Ha lehetséges, a ribociclibet nem szabad a következő gyógyszerekkel együtt adni:
- A QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek (ellenkező esetben lehetséges a QTcF-intervallum klinikailag jelentős kiterjesztése)
- erős CYP3A4 gátlók (inkább a CYP3A4 gátlását kevésbé képes gyógyszereket kell figyelembe venni).
Eddig nem végeztek vizsgálatokat a ribociclib hatékonyságáról és biztonságosságáról kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél.
Terhesség/szoptatás
A terhességet ki kell zárni a ribociclib-kezelés megkezdése előtt. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a ribociclib károsíthatja a magzatot.
Használati útmutató
A vonatkozó kezelési tervet a kezelőorvos klinikai értékelését követően, az egyes előnyök és kockázatok mérlegelését követően kell elkészíteni. Súlyos vagy elviselhetetlen mellékhatások esetén az alkalmazást ideiglenesen meg kell szakítani, csökkenteni kell az adagot vagy le kell állítani a ribociclib-kezelést.
Ha neutropeniában szenved, a súlyosságától függően szükség lehet a ribociclib-kezelés megszakítására, az adag csökkentésére vagy a gyógyszer megvonására.
A ribociclib-kezelés előtt májfunkciós tesztek ajánlottak. A kezelés megkezdése után a máj működését is ellenőrizni kell. Ha emelkedik a transzaminázok szintje, előfordulhat, hogy a ribociclib-kezelést meg kell szakítani, csökkenteni kell az adagot vagy a gyógyszert vissza kell vonni.
A kezelés megkezdése előtt értékelni kell az EKG-t. A ribociclib beadása csak azoknál a betegeknél javasolt, akiknek QTcF értéke 450 ms alatt van. Újabb EKG-t kell venni az első ciklus 14. napja körül. További ellenőrzésekre van szükség a második ciklus elején és utána a klinika után.
A szérum elektrolitok (beleértve a káliumot, kalciumot, foszfátot és magnéziumot) megfelelő ellenőrzése ajánlott a kezelés megkezdése előtt, az első 6 ciklus elején, majd ezt követően, ha klinikailag szükséges. Az esetleges eltéréseket ki kell javítani a ribociclib-kezelés előtt.
Ha már van QTc-megnyúlás vagy ennek megfelelő jelentős kockázat, kerülni kell a ribociclib alkalmazását. Ez magában foglalja a következőket:
- Hosszú QT szindróma
- ellenőrizetlen vagy jelentős szívbetegség, beleértve a közelmúltbeli szívinfarktust, szívelégtelenséget, instabil anginát és bradyarrhythmiákat
- Elektrolit rendellenességek.
A kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdése után és az első 2 ciklus alatt 2 hetente teljes vérkép ajánlott. További vérképellenőrzésekre van szükség a következő 4 ciklus elején és az egyéni klinikai helyzetnek megfelelően.
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség a ribociclib adagjának módosítására. Súlyos vesekárosodás esetén azonban óvatosság szükséges. Ezeket a betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a toxicitás jelei miatt, mivel a ribociclib alkalmazásával kapcsolatban ebben a betegcsoportban nincsenek korábbi tapasztalatok.
Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A osztály) esetén a ribociclib adagját nem kell módosítani. Mérsékelt (Child-Pugh B osztály) és súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály) megnövekedett (kevesebb mint kétszeres) expozíciót adhat a ribociclibnek. Ezért napi egyszeri 400 mg ribociklib kezdő adag ajánlott. A ribociclib alkalmazását közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő emlőrákos betegeknél nem vizsgálták.
A ribociklib biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Erről a betegcsoportról még nem állnak rendelkezésre adatok.
A ribociclib-kezelés alatt nem szabad gránátalmát vagy gránátalma-levet, valamint grapefruit- vagy grapefruit-levet fogyasztani.
A hatóanyagra vonatkozó további részletek a jelen műszaki információkban találhatók.