Roflumilast - gyógyszerkritika - Infomed Online

Roflumilast

A Roflumilast (Daxas®) krónikus obstruktív tüdőbetegség szájon át történő kezelésére ajánlott.

infomed

Kémia/farmakológia

A roflumilaszt a 4. típusú foszfodiészteráz (PDE-4) szelektív és kompetitív inhibitora. Ez az enzim, amely katalizálja a ciklikus adenozin-3 ', 5'-monofoszfát (cAMP) átalakulását inaktív adenozin-5'-monofoszfáttá (AMP), a gyulladásos sejtekben és a tüdőszövet sejtjeiben (hörgőhám, fibroblasztok és simaizomsejtek) fordul elő. . A roflumilast által kiváltott PDE-4 gátlás növeli a cAMP intracelluláris koncentrációját, ami úgy tűnik, hogy kedvezően befolyásolja a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) lejátszódó gyulladásos és egyéb folyamatokat. A Roflumilastnak nincs közvetlen hörgőtágító hatása. A roflumilaszt hatásmechanizmusa hasonló a teofillinné (Unifyl® stb.), De kevésbé specifikusan gátolja a többi foszfodiészterázt is. (1,2)

Farmakokinetika

A roflumilast bevétele után 1 órába telik a plazma csúcskoncentráció elérése. A biológiai hozzáférhetőség 80%. A roflumilaszt lebontásának fő útja a CYP3A4- és a CYP1A2-mediált oxidáció, amely roflumilaszt N-oxidot termel. Ez a metabolit farmakológiailag is aktív, és jelentősen hozzájárul a hatáshoz, mivel lényegesen magasabb koncentráció-idő terméket eredményez, mint az alapanyag. A roflumilaszt-N-oxid főként a CYP3A4-en keresztül osztódik, majd glükuronizálódik. A végső kiválasztás 70% -a a vesén keresztül történik. A roflumilaszt és a roflumilast-N-oxid átlagos felezési ideje 17, illetve 30 óra. A "teljes PDE-4 gátlás" (olyan matematikai képleten alapuló koncepció, amely elvileg kifejezi a roflumilaszt és a roflumilast N-oxid teljes expozícióját) enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben 20-90% -kal nő; Ez a "teljes" PDE-4 gátlás az idős embereknél és a nőknél is némileg növekszik, míg a dohányzóknál kissé csökken. (2,3)

Klinikai vizsgálatok

Egy 1411 emberrel végzett dóziskereső vizsgálatban a roflumilasztot két adagban (250 vagy 500 mcg/nap) tesztelték. 24 hét elteltével meghatároztuk a hörgőtágítás utáni első második kapacitást (FEV1): a placebóhoz képest az alacsonyabb roflumilaszt dózissal +74 ml, a magasabbnál +97 ml volt a különbség. Az életminőséget a „St. George’s Respiratory Questionnaire ”, egy kérdőív, amelyet arra használnak, hogy 0 és 100 közötti skálán osztályozzák a tüdőtüneteket és az ebből fakadó korlátozásokat a mindennapi életben; Klinikai szempontból 4 pontot tekintenek kisebbnek, 8 pontot mérsékeltnek és 12 pontot jelentősnek. (4) Ebben a tanulmányban a pontok száma 3,4-gyel csökkent az alacsonyabb roflumilaszt-dózissal, 3,5 pedig a magasabb dózissal és placebóval 1,8-ra, ami nem jelentett szignifikáns különbséget. (5)

1513 embernél a posztbronchodilatációs FEV1 értéke egy éven belül szignifikánsan megváltozott a roflumilaszt (500 mcg/nap) mellett a placebóhoz képest. A COPD exacerbációk gyakoriságát is feljegyezték, amelyek szisztémás szisztémás kezelést vagy kórházi kezelést igényeltek; személyenként 0,86 súlyosbodás volt a roflumilaszt esetében, és 0,92 a placebo esetében, ami nem volt szignifikáns. (6)

A klinikai tesztek középpontjában két, szintén 1 évig tartó vizsgálat állt. Ugyanazt a protokollt követték, és együtt tették közzé. Összesen 3091 olyan ember került be, akiknél a krónikus obstruktív tüdőbetegség köhögéssel és köpettel társult, és az előző évben legalább egy súlyosbodáshoz vezetett. Ha a két vizsgálat eredményeit összesítjük, a következő kép rajzolódott ki: a betamimetikum inhalációja előtti első másodperces kapacitás 1010 ml-ről 1050 ml-re nőtt roflumilaszt (500 mcg/nap) és 1020-ról 1011 ml-re placebóval. A mérsékelt vagy súlyos súlyosságú tünetekkel járó súlyosbodásokat a roflumilaszt 1,14 és a placebo 1,37/fő esetében számolták, ami statisztikailag szignifikáns volt (a kórházi felvételhez vezető exacerbációkban a különbség 0,12, szemben 0,15/fő/év) )

Két vizsgálat során a roflumilasztot hosszú hatású hörgőtágítókkal kombinálva tesztelték: az egyikben (n = 933) szalmeterolt (Serevent®, 50 mcg/nap), a másikban (n = 743) tiotropiumot (Spiriva®, 1) alkalmaztak. - napi 18 mcg). A rövid hatású sürgősségi betamimetikumokon kívül más specifikus COPD gyógyszer nem engedélyezett. Elsődleges végpontként a betamimetikum inhalációja előtt mért első másodperces kapacitás változását állapítottuk meg. 24 hét múlva +39 ml volt a roflumilast/salmeterol kombinációval, -10 ml önmagában a salmeterol, +65 ml a roflumilast/tiotropium kombinációval és -16 ml önmagában a tiotropiummal. A COPD exacerbációinak gyakoriságát is feljegyeztük Mindkét vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a roflumilast és a kontroll csoport között. (8)

nem kívánt hatások

A roflumilast mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri panaszokra összpontosítanak (hányinger, hasmenés, hasi fájdalom); ide tartozik az étvágycsökkenés és a súlyvesztés is, amely az egyéves vizsgálatok során átlagosan 2 kg körül alakult.

Ezenkívül fejfájást, szédülést, hátfájást, influenzaszerű tüneteket, álmatlanságot, idegességet, szorongást, depressziót és egyes esetekben öngyilkosságot figyeltek meg a roflumilast alkalmazásakor.

Az orrnyálkahártya karcinómái roflumilasztos hörcsögökben fordultak elő, amelyek valószínűleg egy karcinogén epoxidnak köszönhetők, amely felmerülhet, miután az aminodiklór-piridint elválasztották a roflumilaszt molekulától. Azt nem sikerült egyértelműen tisztázni, hogy ez fajspecifikus hatás-e, vagy ezek a metabolitok az embereknél is jelentős mértékben jelentkezhetnek-e.

A CYP3A4 (bizonyos makrolidok és azol antimikotikumok) és a CYP1A2 (fluvoxamin = Floxyfral® stb.) Inhibitorai fokozott expozíciót eredményeznek a roflumilasztnak és a roflumilaszt-N-oxidnak. Erős citokróm-induktorokkal (rifampicin, karbamazepin stb.) Kombinálva a roflumilaszt csökkent hatása várható. (1,3)

Adagolás, adminisztráció, költségek

A Roflumilast (Daxas®) 500 mg-os tablettaként kerül forgalomba. Ezt az adagot naponta egyszer kell bevenni. A Roflumilast krónikus obstruktív tüdőbetegség kiegészítő kezelésére szolgál, amikor az inhalációs gyógyszeres kezelés ellenére gyakori exacerbációk jelentkeznek; A gyógyszer nem engedélyezett bronchiális asztmában. A hatások megjelenése több hétig is eltarthat.

Korábbi pszichiátriai betegségek esetén a roflumilaszt csak a lehetséges kockázatok mérlegelése után alkalmazható. Az előrehaladott májelégtelenség, valamint a terhesség és a szoptatás ellenjavallatnak számít.

Az egészségbiztosítók megtérítik a Roflumilast és havi 78,55 CHF-ba kerülnek. Teofillinnel (600 mg/nap), a másik orálisan beadott COPD gyógyszerrel, a havi ár 18,10 CHF.

megjegyzés

Első pillantásra a roflumilaszt hasznos gyógyszernek tekinthető a súlyos COPD-ben, mivel az első másodperc kapacitásának javítását és az exacerbációk csökkentését ígéri. Közelebb vizsgálva azonban józanabb ítélet születik. Az első másodperces kapacitás szempontjából például a roflumilaszt és a placebo közötti különbség egyetlen vizsgálatban sem érte el a 120 ml értéket, amelyet a szakértők klinikailag relevánsnak minősítenek. (9) A kórházi kezeléshez vezető súlyos exacerbáció megelőzése érdekében legalább 30 embernek kell egy évig szednie a roflumilast. Feltételezhető azonban, hogy ez a „kezeléshez szükséges szám” magasabb lesz az optimálisan kezelt COPD-s betegeknél; mert a roflumilasztot még nem vizsgálták olyan embereknél, akiket hosszan tartó hatású hörgőtágítókkal és szteroiddal folytattak kiterjedt inhalációs terápiában. Az átfogó értékeléshez szintén hiányzik a teofillinnel való összehasonlítás, amely a roflumilaszt alternatíváját jelentené. (9) Az a tény, hogy a mellékhatások nemcsak szubjektíven zavaróak, hanem - a gyakori fogyás vagy az esetleges pszichiátriai problémák mellett - objektív szempontból is kifogásokat emelnek, megerősíti azt a benyomást, hogy a roflumilastot félre kell hagyni.