Sclerosis multiplex Hogyan lehet megállítani az axonális degenerációt
Pitarokoili, kalliopi; Arany, Ralf
A sclerosis multiplex modern terápiájának célja az immunrendszer modulálása, az immunrendszer fenntartása és a környezeti tényezők adaptálása.
Az immunmoduláló terápiák forradalmasították a sclerosis multiplexet (SM). A betegségbiológia és a genetikai háttér jobb megértése új terápiás beavatkozások kifejlesztéséhez vezetett, amelyek a specifikus immunpopulációk működésére összpontosítanak. A B-sejt-irányított terápiák (évtizedekig elhanyagoltak) egyre meggyőzőbbek a jó kockázat-haszon profil mellett, így hamarosan hivatalos jóváhagyásra kell számítani.
11 alap- és eszkalációs terápia, valamint 4 további jóváhagyás előtt álló vagy a III. Fázisú vizsgálatokban alkalmazott fegyverzettel osztályozni kell a helyüket az individualizált terápiás megközelítések összefüggésében. Ezért a "klinikailag releváns és mérhető betegségaktivitástól való mentességet" (NEDA, a betegség aktivitásának nincs bizonyítéka) most új terápiás célként definiálják a relapszusos SM-ben szenvedő betegek számára. Ez azt jelenti: nincsenek visszaesések, a hátrány progressziója és nincs mágneses rezonancia képalkotó tevékenység. Az elsősorban progresszív SM-ben szenvedő betegek számára is új reményeket ébreszt az ocrelizumab jóváhagyása (kezdetben csak az USA-ban), mint a fogyatékosság előrehaladásának lassítását célzó első terápiás megközelítés.
Ezzel szemben az immunterápiás szerek életveszélyes mellékhatásainak fokozott kockázata kihívást jelent a mindennapi klinikai gyakorlatban. Az erősen aktív anyagok folyamatosan bővülő spektrumával pontos ismeretekre van szükség a terápiához kapcsolódó mellékhatásokról, valamint a megfelelő védő- és ellenintézkedésekről. A mellékhatások kockázatának egyedi rétegzése mind az immunterápiás szer kiválasztásakor, mind a monitorozás során, mind a különféle hatóanyagok soros alkalmazása után sürgősen szükséges.
Azok a környezeti tényezők, amelyeket az SM megnyilvánulásának és progressziójának kiváltó okaként tárgyalnak (beleértve a vírusfertőzéseket, a D-vitamin hiányát, a magas sótartalmú ételeket, a túl hosszú zsírsavtartalmat és a cigarettafogyasztást), a jelenlegi kutatási erőfeszítések középpontjában állnak.
Táplálkozás és bélbaktériumok
Sok adat arra utal, hogy a diéta befolyásolhatja az SM lefolyását. A hosszú láncú zsírsavak elősegítik a bélfal gyulladásos sejtjeinek fejlődését és szaporodását. Ezzel szemben a rövid láncú zsírsavak (propionsav vagy só-propionátja) az immunrendszer szabályozó sejtjeinek kialakulásához és elterjedéséhez vezetnek. A propionsavat (E280) és sóit korábban tartósítószerként használták. A savat a vastagbélben is előállítják a rostban gazdag ételek emésztése révén. A szabályozó komponensek elterjedése, például a propionát alkalmazása a bevett gyógyszer adalékaként vagy a rostokban gazdag étrend megváltoztatása, jobb terápiás hatékonyságot jelenthet (1).
A belek kolonizációja SM-es betegeknél eltér az egészséges egyénekétől. Ennek oka lehet a magas sótartalmú étrend, a stressz, a fertőzések vagy a dohányzás. Ennek eredményeként kevesebb szabályozó T-sejt képződik, de több proinflammatorikus Th17 sejt, amelyek az autoimmun betegségek kialakulásához kapcsolódnak (2, 3).
Tanulmányok sora kimutatta, hogy a dohányzás negatív hatással van az SM lefolyására. A progresszív SM-ben is az alacsony D-vitamin és a cigaretta dohányzása szignifikánsan összefüggésben állt a magasabb fogyatékosság kialakulásával. E két kockázati tényező kiküszöbölése esetén a fogyatékosság előrehaladása lelassulhat (4, 5). A SOLAR vizsgálatban a placebo-kontrollált nagy dózisú D3-vitaminolajat (napi 14 000 egység) összehasonlították 229 relapszusos SM-ben szenvedő betegnél, akiket a vizsgálat előtt és alatt interferon-b-vel kezeltek. A NEDA-ban szenvedő betegek aránya nem különbözött a két kezelési ág között, de a relapszus aránya 30% -kal alacsonyabb volt a D-vitamin csoportban (bár nem szignifikánsan), és az MRI-betegség aktivitása 32% -kal alacsonyabb volt, mint a placebo esetén.
Egy másik, kisebb tanulmányban a nagy dózisú D-vitamin (100 000 egység 2x/hó) hasonló jó hatásokat mutatott kiújuló SM-ben és interferon-b-ben szenvedő betegeknél 2 évvel a terápia megkezdése után (az ECRTIMS 2016 adatai).
A daklizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely inaktiválja az interleukin (IL) 2 receptor (CD25) alfa-láncát a T-sejteken. A következő mechanizmusokat feltételezzük (6):
- A CD25 blokkolása a T-sejteken csökkenti az autoreaktív T-sejtek IL-2 általi autokrin stimulációját.
- Az oldható IL-2 megnövekedett rendelkezésre állása az IL-2R-t hordozó és a rosszul irányított immunsejteket kikapcsoló, fényes NK56 sejtek (természetes gyilkos) bővüléséhez vezet.
- A CD25 dendritikus sejteken történő blokkolása megakadályozza ennek a láncnak a T-sejtekbe történő bemutatását és ezáltal azok aktiválódását.
- A CD25 blokkolása a veleszületett immunrendszer sejtjeinek csökkenéséhez vezet, amelyek elősegítik a limfociták expanzióját a központi idegrendszerben ("limfoid induktor sejtek").
A Daclizumab HYP („nagy hozamú eljárás”) a daclizumab speciálisan módosított származéka, amely 1999 és 2008 között volt forgalomban (Zenepax ® néven) veseátültetés utáni kilökődési reakciók megelőzésére. 2009-ben visszavonták ennek az indikációnak az európai jóváhagyását.
A SELECT fázis III vizsgálatához 621 relapszusos SM-ben szenvedő beteget nagyjából egyenlő részekben osztottak be 3 csoportba (150 mg vagy 300 mg daclizumab HYP sc. Vagy placebót 4 hetente egy év alatt). A daclizumab HYP alacsony dózisban az átlagos éves relapszus arány 0,21 volt, szemben a placebóval kezelt 0,46-mal (54% -os csökkenés). A dózis emelésének semmi további hatása nem volt. A mellékhatások ritkák voltak, és elsősorban fertőzésekkel, májműködéssel és bőrfertőzésekkel voltak összefüggésben. A malignus melanoma egyik esete mind a 150 mg-os csoportban, mind a placebóban előfordult; a 300 mg-os csoportban 2 eset fordult elő.
A kettős-vak kontrollos DECIDE vizsgálatban a betegek (n = 1841) vagy 150 mg daclizumab HYP sc-t kaptak havonta egyszer, vagy 30 µg béta-1a interferon hetente egyszer. 144 hétig. A daclizumab HYP csoportban az éves relapszus arány 0,22/év volt, szemben az interferon 0,39/évével (45% -os csökkenés). A mágneses rezonancia képalkotás új elváltozásainak száma szintén szignifikánsan alacsonyabb volt (4,3, szemben interferonnal 9,4) (7–9). A daclizumab HYP-vel több fertőzés fordult elő, mint az interferonnal (65% vs. 57%). A bőrreakciók szintén gyakoribbak voltak (37% versus 19%) és a májenzimek egyértelmű növekedése (6% versus 3%) (10).
2016 júliusában a daklizumabot (Zinbryta ®) elsődleges terápiának hagyták jóvá a relapszusos SM kezelésében. Fulmináns májelégtelenség következtében bekövetkezett halála után az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) nemrégiben új ajánlásokat tett közzé az antitest alkalmazásával kapcsolatban: A javallat a „rendkívül aktív betegség kezelésére korlátozódott, annak ellenére, hogy teljes ciklusban kezelték legalább egy betegséget módosító terápiával, vagy gyorsan előrehaladó, súlyosabb visszaeső SM, amelyre bármely más betegségmódosító terápia nem alkalmas ".
A daklizumab jelenleg ellenjavallt már fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A terápia nem ajánlott potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is) történő együttes kezelés vagy más autoimmun betegségben szenvedő betegek esetén. A máj és a kolesztázis paramétereit havonta legalább egyszer ellenőrizni kell - mind a terápia során, mind az utolsó daklizumab-dózis után legfeljebb 4 hónappal. Az antitest széles körű alkalmazásának előfeltétele a kockázati rétegződésre vonatkozó több adat.
Alemtuzumab: A (nagyon) aktív relapszusos SM kezelésében (a kockázat-haszon alapos értékelésével) 2013-ban fontos előrelépést értünk el a humanizált monoklonális antitest, az alemtuzumab jóváhagyásával. Az IgG1k antitest specifikusan kötődik a legtöbb leukocita (de a neutrofilek és a hematopoietikus őssejtek nem) sejtfelszínén található CD52 glikoproteinhez, és órákon belül elpusztítja azokat. A klinikai fejlesztési program 2 III. Fázisú vizsgálatot tartalmazott.
A CARE-MS I-ben az alemtuzumab (az első évben 5 infúzió egy héten, majd a második évben 3 infúzió volt) szignifikánsan hatékonyabb volt, mint az interferon béta-1a, mind az éves relapszus arányának csökkentése szempontjából (-61%, p = 0, 0056), valamint a fogyatékosság progressziójának csökkentése 2-3 év alatt (11, 12). A legutóbbi 7 éves nyomonkövetési vizsgálatok kimutatták, hogy az alemtuzumab stabilizálja a betegséget a nagyon aktív fekélyes SM-ben szenvedő betegek többségénél. Legtöbbjüknek csak 2 (52%) vagy 3 (36%) ciklusra van szüksége az alemtuzumabhoz (13, 14).
Egy nemzetközi kohorsz vizsgálat részeként a relapszusos SM-ben szenvedő betegek adatait elemezték az MSBase-ből (n = 189 alemtuzumab, n = 2155 interferon béta, n = 828 fingolimod, n = 1160 natalizumab). Az alemtuzumab-terápia alacsonyabb megismétlődéssel járt az interferon béta-hoz (0,19, p + T-sejtek, beleértve a szabályozó T-sejteket (-80%) és CD8 + T-sejteket (> 80%)) Bár a CD19 + B-sejtek kezdetben szintén csökkentek (85%), az éretlen B-sejtek 180% -kal növekedtek, amelyek idővel érett B-sejtekké váltak. Ezeket a limfocita kinetikákat az alemtuzumab elleni semlegesítő antitestek gyors fejlődésével és a másodlagos B-sejtes autoimmunitás későbbi előfordulásával társították.
Valójában Haghikia et al. (16) 2 betegből, akik az alemtuzumab infúzió után 6 hónappal jelentős klinikai állapotromlást tapasztaltak; Ez a mágneses rezonancia képalkotó aktivitás hatalmas növekedésének bizonyult gyűrű alakú KM-abszorbeáló gócok formájában, a B-sejtek által közvetített betegség exacerbációjának jeleként. A plazmaferezis és a B-sejt-specifikus antitestek (rituximab) kezelése mindkét esetben képes volt csillapítani a betegség aktivitását és korlátozni a lehetséges másodlagos autoimmunitást.
Főleg az immunrendszer helyreállításának fázisában vannak más klinikailag nagyon releváns másodlagos autoimmun jelenségek:
- idiopátiás thrombocytopeniás purpura (ITP, 1%),
- Nephropathiák, beleértve a Goodpasture szindrómát (anti-GBM glomerulonephritis, 0,3%),
- autoimmun pajzsmirigy betegség (20-30%).
Ezért elengedhetetlen, hogy a betegeket tájékoztassák a kezelés kockázatairól és előnyeiről, valamint az utolsó infúzió után 48 hónapos követés szükségességéről. Ide tartoznak a vérkép és a vizeletvizsgálatok (havonta), valamint a TSH meghatározása (3 havonta).
Ezenkívül egyéb, korábban le nem írt mellékhatásokról is beszámoltak, amelyeknek semmi közük a másodlagos autoimmunitáshoz. Eddig azt feltételezték, hogy a vérlemezkék csökkenése, különösen az ITP összefüggésében, csak a második kezelési szakasz után következhet be (kb. 14–36 hónappal az első expozíció után). Azonban egyre inkább a korai (ritkán tüneti) thrombocytopenia révén alkalmazzák (®, follikuláris limfómában, B-sejtes non-Hodgkin limfómában és súlyos reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek számára engedélyezték 1998 óta. A CD20-termelő B-sejtek hosszú távú teljes kimerülése A sejteket komplement-mediált lízis és sejt-mediált citotoxicitás közvetíti. Az említett betegcsoportokban súlyos nemkívánatos eseményeket írtak le: halálos infúziós reakciók, tumor lízis szindróma, súlyos mucocutan reakciók és nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
Egy idősebb kettős-vak, randomizált, II. Fázisú vizsgálat 104, relapszusos SM-ben szenvedő betegnél (1000 mg rituximab iv. Alkalmazása az 1. és a 15. napon, vagy a placebo) 91% -os csökkenést mutatott a gadolinium-abszorbeáló elváltozásokban a 12-24. Héten (0, 5 vs. 5,5; p ® 1997 óta engedélyezett a szőrössejtes leukémia kezelésére.
Az első vizsgálatokban a kladribint parenterálisan, később azonban csak orálisan adták be. A legnagyobb III. Fázisú vizsgálatban (CLARITY) 1366 relapszusos SM-es beteg vett részt. Minden ciklusban a betegek 4-5 egymást követő napon át kladribint vagy placebót szedtek. A kezelés első évében a betegek 2 vagy 4 ciklust kaptak, a kezelés második évében minden beteg csak 2 ciklust kapott. Alacsonyabb teljes dózisnál (kumulatív 3,5 mg/kg) az éves relapszus 96 hét után 58% -kal csökkent a placebóhoz képest (0,14 versus 0,33; p ® jóváhagyva.
A gyártó csak a közelmúltban kapott pozitív értékelést a CLARITY, a CLARITY EXTENSION és az ORACLE MS 3, III. Fázisú tanulmány, a II. Fázisú ONWARD vizsgálat adatai és a prospektív PREMIERE regisztráció hosszú távú nyomon követésének adatai alapján, amelyek időtartama 8 év ( 27., 28.).
Az ORACLE-MS összefüggésében a kladribint 5,25 mg/kg kumulatív dózisban (klinikailag izolált szindrómában szenvedő betegeknél 3,5 mg/kg) adták, ami a klinikailag definiált átmenetig tartó kockázat csökkenését eredményezte a placebóhoz képest. Az MS vezette (Hazard Ratio [HR] 5,25 mg/kg = 0,38 esetén, p + -B-sejtek kimerülése figyelhető meg, ami további lehetséges immunmodulációs mechanizmusra utal (29). Az európai jóváhagyó hatóság határozata várható a következő hónapokban, és a kladribin hasznos lehetőség lehet kiinduló vagy másodlagos terápiaként a relapszusos SM.
A Siponimod a második generáció szelektív S1P1 és S1P5 receptor modulátora, és a jóváhagyott MS fingolimod gyógyszer továbbfejlesztése. A sziponimod-terápia során első alkalommal mutattak pozitív eredményeket másodlagos, krónikusan progresszív SM-es betegeknél. Az EXPAND kettős-vak, randomizált, III. Fázisú vizsgálatban a sziponimod szignifikánsan csökkentette a tartós fogyatékosság valószínűségét 3, illetve 6 hónap után a placebóval összehasonlítva (−21%, illetve −26%). Ezenkívül az agy térfogatának csökkenését a sziponimod jelentősen lelassította (ECTRIMS 2016).
Nemcsak az átfedő tolóerővel rendelkező emberek részesültek előnyben, hanem a pusztán kúszó tanfolyamúak is. A sziponimodot kapszulában (2 mg/nap) adják be, és jól tolerálhatónak bizonyult. Nem találtak új biztonsági jeleket a fingolimoddal szemben (30). A sziponimod jóváhagyása minden bizonnyal vonzó lehetőség lenne a másodlagos progresszív SM-ben szenvedő betegek számára.
Dr. med. Kalliopi Pitarokoili
Prof. Dr. med. Ralf Gold
Neurológiai klinika, St. Josef Kórház, Ruhr Egyetem Bochum
Összeférhetetlenség: Dr. Pitarokoili előadási díjakat, valamint konferencia- és útiköltségeit térítette meg a Bayer Pharmaceuticals, a Novartis és a Biogen idec.
Prof. Gold a Roche és a Merck részvényeivel rendelkezik. Tanácsadói díjakat kapott a Biogen, a Novartis, a Teva, a Bayer Health, a Baxter és a Genzyme részéről, a Biogen, a Teva, a Genzyme, a Novartis kutatási projektjeinek és klinikai tanulmányainak finanszírozását, valamint a Merck és a Roche klinikai tanulmányainak finanszírozását.