Segédképzés PDF ingyenes letöltés
Segédképzés 21 Roger Lehmann Klinika Endokrinológiai és Diabetes Mellitus Diabetes prevalencia 35 329 3 Beteg (millió) 25 2 15 1 15 189 1. típusú 2. típusú cukorbetegség 5 Alberti KGGM, IDF, 23 199 23 225 év
A diabetes mellitus meghatározása Az anyagcserezavarok csoportja Jellemző: hiperglikémia Legalább 3 tényező játszik fontos szerepet: 1. Genetikai hajlam Pontos genetikai hibák: 1% (MODY 1-6, mitokondriális cukorbetegség, az inzulinreceptor mutációja = specifikus cukorbetegség) 2. Inzulinrezisztencia (izmok, máj, Zsír, agy) 3. Hibás inzulinszekréció béta sejt Vércukor kritériumok a diabetes mellitus diagnosztizálásához 1. Plazma glükóz bármikor 11,1 mmol/l (és a diabetes mellitus tünetei) vagy 2. Plazma glükóz éhgyomorra 7 mmol/l (8 óra éhgyomri után) ill. 3. Plazma glükóz 2 órával az OGTT után 11,1 mmol/l (75 g glükóz) 4. HbA1c> 6,5% Diabetes Care, 33; S11-61, 21
2-es típusú cukorbetegség előfordulása fiatalabb években Prevalencia incidencia 25 14 Prevalencia (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Incidencia/1 fő -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Korosztály (év) Elhízás és cukorbetegség járvány az USA-ban Elhízás 1991 21 Diabetes Mokad AH et al. JAMA 23; 289: 76-79
% Túlsúly 35 3 25 2 15 1 5 Túlsúlyos és napi televíziós fogyasztás (órában) -2 2-3 3-4 4-5> 5 óra TV Gortmaker SL et al., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Változások táplálkozás 2-18 éves gyermekeknél% energiafogyasztás 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 sós snackek üdítőitalok hasábburgonya Pizza Nielsen et al, 22
Az elhízás-járvány okai? Fontos genetikai tényezők Az elhízás járványának sebessége A valószínű környezeti tényezők környezeti tényezői Fizikai aktivitás Dohányzás Adagméret Étkezés és gyorsétterem Fruktóz> 1% -kal az elmúlt 2 évben Az étrend növeli a túlsúlyt az USA-ban 1976 15,1 32,2 1988 23,3 32,7 Elhízás Túlsúly 1999 3,9 33,6 65% 5 1 15 2 25 3 35 Az emberek NHANES tanulmánya 4 4 százaléka
A túlsúly növekedése Svájcban 1992 5,4 21,9 1995 6,8 28,1 Elhízás Túlsúly 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 százaléka Svájci egészségügyi felmérés A túlsúly növekedése a gyermekek körében a CH-ban 196,1 3 198,5 5 Elhízás Túlsúly 2 5 19 24% 5 1 15 Az alanyok 2 százaléka Zimmermann MB és mtsai: Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43
A T2DM prevenciós tanulmányainak megelőzése: A cukorbetegség előfordulása (kockázatcsökkentés%) Tanulmányi időszak szabályozza a diéta gyakorlását Fogyókúra és testmozgás DaQuing IGT és a cukorbetegség tanulmány befejezi a cukorbetegség megelőzésének tanulmányát Az amerikai cukorbetegség megelőzési program 6 éves 67,7% 43,8% -31% % 3,2 év 23% 11% -58% 2,8 év 28,9% 14,4% -58% metformin-akarbóz M: 21,7% -31% STOP-NIDDM 3,3 év 41,5% A: 23,4% -25-37% súlyvesztés és cukorbetegség Prevenciós vizsgálat: 1 kg-os testsúlycsökkenés esetén> 13% -kal csökken a cukorbetegség műtét után (bypass műtét, gyomorszalag): fogyás 2 kg: a cukorbetegség 95% -kal eltűnik
2. típusú cukorbetegség dekalóg glükóztermelés megváltozott központi idegrendszeri jelzés glükagon kortikoszteroidok lipolízis életmód inkretin jelzés T2DM inzulin szekréció Genet. Hajlam TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Inzulinrezisztencia Új eredmények az elmúlt 1 évben Glitazone (Rimonabant) GLP-1 Normal- + NPH Insulin GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H Aspart Lispro- Inzulin Inhalálható Inzulin Detemir SGLT -2 I. Glargin DPP-4 H. Glinid GLP-1 új régi (Rimonabant) Metformin Glitazone Vércukor- -GH szulfonilureák Önmérés 196 197 198 199 2 21
Az inzulin első fázis szekréciójának teljes normalizálása bypass műtét után Műtét előtt Súly: 143 kg FPG előtt: 9,5 mm Súly 12 m: 78 kg FPG: 4,5 mm 12 hónap, 78 kg Nincs cukorbetegség Nincs cukorbetegség Súly: 65 kg FPG 4,7 mm Polyzogopoulou EV, Diabetes 23; 52: 189-113 zsírsejt = endokrin szerv gyulladása TNFα zsírraktározás ateroszklerózis IL-6 RBP4 lipoprotein lipáz kortizol zsírszövet angiotenzinogén aldoszteron FFS inzulin plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) trombózis artériás hipertónia rezisztin lipinemia degeneratív toxicitás 2 cukorbetegség
Bél = endokrin szerv Gyomor Hasnyálmirigy-szigetek GLP-1 GIP Élelmiszer-szénhidrátok Lipidek Bél A kissé eltérő terápiás elv: inkretin hatás Egészséges glükóz (mmol/l) Inzulin (mu/l) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Szájon át szedett glükóz iv 6 12 18 inkretin hatás 1 5 6 12 18 idő (perc)
A 2-es típusú cukorbetegség kettős oka Zavart inzulinszekréció Inzulinrezisztencia Máj-glükoneogenezis? Hasnyálmirigy Az inzulinszekréció túl kevés későn Fokozott vércukorszint Gyulladás Zsírszövet Glükózfelvétel Izom Glükózfelvétel Szükség van-e új gyógyszerekre? 2 hiba: inzulinrezisztencia és inzulinszekréció 2 gyógyszer: metformin és inzulinszekretagógok Ha sikertelen: inzulinkezelés
T2DM metformin + glinid/SH/metformin inzulin + glitazon metformin + AGI glitazon + glinid/SH/inzulin SH + α-glükozidáz-h kettős defektusának klasszikus terápiája. Glitazon + α-glükozidáz-h. Inzulinrezisztencia β-sejthiány SH: szulfonilkarbamidok Orális antidiabetikus gyógyszerek - glükozidáz-gátlók késleltetik a bél glükózfelvételt
Az inzulin szekréció és a szulfonilkarbamidok SU 2. A K + csatorna bezárul 3. A Ca ++ csatorna megnyílik 1. A receptorhoz való kötődés SUR SUR: szulfonilurea receptor depolarizációs membrán 4. Ca ++ inzulin béta sejt ) Glükoneogenezis - MTF glikogén - glikogenolízis glükóz + - MTF vércukor MTF + glükóz glikolízis glükóztermelés (máj)? - Glükóz MTF glükózfelvétel (izom) glükóz felszívódás (bél) ereje
Az egyes készítmények farmakológiai tulajdonságai Gyógyszer Repaglinid Gliclazid Glibenclamid Glimepirid (NovoNorm) (Diamicron) (Daonil) (Amaryl) Metabolizmus Máj Máj Máj Aktív Metabolitok NEM NEM IGEN IGEN Elimináció vese 8% 6-7% 5% 6% epe/széklet 92% 3 -4% 5%
4% T/2 1 óra 6-12 óra 5 óra 5-8 óra 1-2 óra 1-2 óra Hatás időtartama 3-4 óra 1-15 óra 16-24 óra
2-24 óra Glitazone VLDL glükóz FFS FFS PPAR X X X apoptózis FFS glükóz-stimulált inzulin szekréció GLUT-4
β-sejtfunkció T2DM-ben 1 A β-sejtfunkció progresszív elvesztése a β-sejtfunkció diagnosztizálása előtt (%) 8 6 4 2 Szulfonilureás diéta Metformin 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 évvel az UKPDS Group diagnózisa óta. Cukorbetegség. 1995; 44: 1249 1258. Hasnyálmirigy-szigetecske A hasnyálmirigy tömegének 1-3% -a, 2% -a vérellátás
β-sejttömeg csökkent glükóz tolerancia (GGT) és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél β-sejt térfogat (%) 3. 2,5 2. 1,5 1.5 2,5% 1,5% P 15 mmo UKPDS 34. Lancet 1998: 352: 854 865 n = a kiindulási értéknél; Kahn és mtsai, (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 testtömeg rosiglitazon, metformin vagy glibenklamid monoterápia alatt ADOPT vizsgálat + 5 kg Δ 8 kg (Avandia) (glibenklamidid) -3 kg ADOPT vizsgálat, Kahn SE et al., N Engl J Med 26; 355: 2427-43
Súlygyarapodás terápiás populáció alatt:, 5-1. kg/év a 2. LJ veseküszöb után 1 mm-nél (HbA1c kb. 7,2%)/1% HbA1c: Súly 3 kg évente (57 kcal/d = 8 g/nap) 15 g cukor = 6 kcal Carson et al. Diabetes 1993; 42: 17 77 inkretin hatás egészséges 2-es típusú cukorbetegség glükóz (mmol/l) inzulin (mu/l) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 szájon át szedett glükóz iv 6 12 18 inkretin hatás 1 5 6 12 18 idő ( Min) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 inkretin hatás 1 5 6 12 18 idő (perc)
Étkezés GLP-1 szekréció és inaktiválás Bél GLP-1 szekréció GLP-1 t ½ = 1-2 perc Aktív GLP-1 GLP-1 = glükagon-szerû peptid 1; DPP-4 = dipeptidil-peptidáz 4 DPP-4 GLP-1 inaktív (a készlet> 8% -a) Deacon CF és mtsai. Cukorbetegség. 1995; 44: 1126-1131. A natív GLP-1 és 2 GLP-1 analógok szerkezete t/2:
Liraglutid = magasabb GLP-1 plazmaszint, mint az exenatid Normalizált koncentráció (%) 2 4 6 8 1 2x 6 8 1 Exenatid 2x Liraglutid OD 4. 4,5 5. 5,5 6. 6,5 7. Az első adag utáni idő (nap) pm n M 5 1 2 3 4 28 12 16 2 24 8 Abszolút koncentráció Jonker és mtsai, Diabetes 56 (1. kiegészítés): A16; 65-P 39 GLP-1 analógok, rövid felezési idővel, különösen étkezés utáni glükóz Plazma glükóz (mmol/l) 13 12 11 1 9 8 7 Exenatid, Exenatid hét, 52. hét 3: Brkfast előtt Brkfast után Ebéd előtt Ebéd után Vacsora Vacsora után Lefekvés előtt Nauck MA et al. Diabetologia. 27; 5: 259-267
GLP-1 analógok hosszú felezési idővel, éhgyomorra és étkezés utáni glükózra 16 Liraglutid 1,9 mg kiindulási érték 1,9 mg hét 14 Plasma glükóz (mmol/l) 14 12 1 8 6 4 Brkfast előtt Brkfast után Ebéd előtt Ebéd után Vacsora vacsora után Lefekvés előtt Vilsbøll et al., Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c-csökkentés a GLP-1 analógok esetében? Byetta? A HbA1c (%) LEAD Drucker DJ-t, Nauck MA-t tanul. Lancet 26; 368: 1696 75
HbA1c-csökkenés Victoza által más OAD-hoz (LEAD 1-6) képest A 1c% . 2.4.6 A HbA 1c változása (%) 8 1. 1.2 1.4 1.6 Monoterápia Met kombináció LEAD-3 LEAD-2 8.6 8.6 8.4 8,2 8,2 1,2 1,2 51% 43% 1.6.9 1.3 1.3 1.1 SU Met + TZD kombináció LEAD-1 LEAD-4 8.5 8.6 8.3 8.5 8.6 8.4 8.4 1.4 1.5.8 1.5 1.5.5 Met + SU kombináció LEAD-5 8.3 8.1 1.1 1,3 Met és/vagy SU LEAD-6 8,2 8,1 1,1,8 Liraglutid 1,2 mg Liraglutid 1,8 mg Glimepirid Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Marre et al. Diabetikus orvostudomány 29; 26; 268 78 (LEAD-1); Nauck és mtsai. Cukorbetegség gondozása 29; 32; 84 9 (LEAD-2); Garber és mtsai. Lancet 29; 373: 473 81 (LEAD-3); Zinman és mtsai. Diabetes Care 29; 32: 1224-123 (LEAD-4); Russell-Jones és mtsai. Diabetologia 29; 52: 246-55 (LEAD-5); Buse és mtsai. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Súlyváltozások a kvartilisekben 3 év után 5 Súlyválasz az I kvartilis I II III IV által A testsúly változása (kg) -5-1 -13 kg -6,6 kg -3,4 kg +1,6 kg N = 217; Átlagos (± SE) -15 átlagos kiindulási súly (kg): 11 97 1 1 Buse JB et al. ADA 27
A GLP-1 agonisták fő mellékhatásai: hányinger 1 8 exenatid 2x/nap Liraglutide 1x/nap hányinger (%) 6 4 2,75 mg, 26 Drucker és Nauck, Lancet 26; 368: 1696-75 DPP-IV inhibitorok: Gliptin ENT OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza)
HbA1c-csökkentő (vs. placebo) étkezés GLP-1 szekréciója és a GLP-1 inaktiválása 2-es típusú cukorbetegségben Bél GLP-1-szekréció Aktív GLP-1 GLP-1 = glükagon-szerű peptid 1; DPP-4 = dipeptidil-peptidáz 4 DPP-4 inhibitor DPP-4 GLP-1 inaktív Deacon CF és mtsai. Cukorbetegség. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Szitagliptin: HbA1c-szint csökkentő kiindulási érték HbA 1c 5 ml/perc 1mg 5mg 3-5 ml/perc 5mg 2,5 mg 35), életmód, megfelelőség
Incretin mimetikumok Hatékony antidiabetikus gyógyszerek Nincs hipoglikémia monoterápiában GLP-1 analógok Injekció Súlycsökkenés Gyakori GI-NW GLP-1 hatások DPP-IV inhibitorok Orális terápia Súly-semleges Ritkán GI-NW GLP-1 és GIP hatások 1x naponta és szájon át = egyszerű költségek? .5 -1,2 sfr. Metformin-szulfonilureák 2,1-2,9 sfr. Glinid-inzulin-gliptin 3,1-5,7-8,3 sfr. Glitazone GLP-1 analóg
Mellékhatások, biztonság, hosszú távú tapasztalatok Inzulin (biztonság, hosszú távú tapasztalat)? DPP-IV inhibitorok (Januvia, Galvus, Onglyza), ÉNy: kevés; nincs hosszú távú tapasztalat GLP-1 analógok (Byetta, Victoza) ÉNy: hányinger; nincs hosszú távú tapasztalat A 2. típusú diabetes mellitus terápiás sémája USZ: 21; Csoportonként egy gyógyszer Intervenció HbA1c (%) testtömeg (kg/év)/1% HbA1c 1. lépés Életmód (diéta, testmozgás) 1-2-4. 2. lépés Metformin 1-1,5-1.-1,5 DPP-4 inhibitor (Januvia) kombináció: Janumet.6-1. 1,5-2 . - -1. nincs a listán GLP-1 analóg (Byetta, Liraglutid (alkalmazás) 1.-1.5-4. 3. lépés: szulfonilkarbamid (Diamicron MR 3) Glinid (NovoNorm) 1.-1.5 3. Glitazon (pioglitazon) 1. 4. Inzulin (lefekvés előtt) ): Levemir, Lantus 1.-1.5. 3. 4. lépés: Intenzívebb inzulinkezelés: 1,5-5.
Otthoni üzenet: A 2-es típusú diabetes mellitus terápiás céljai (21) a nikotin megállítja a vérlemezke-aggregáció gátló vérnyomást 1. mmol/l (férfiak) és> 1,3 mmol/l (nők) LDL-koleszterin