Semleges lipidtárolási betegségek és hiányosságok az ATGL-ben (adipóz-triglicerid-lipáz) és a CGI-58ABHD5-ben

Judith Fischer 1 *, Anne Negre-Salvayre 2 és Robert Salvayre 2 *

betegségek

1 CNG, Center National de Génotypage, 2, rue Gaston-Crémieux CP 5721, 91057 Évry Cedex, Franciaország
2 Inserm U466, Paul Sabatier Egyetem, IFR-31, CHU Rangueil, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès TSA 50032, 31059 Toulouse Cedex, Franciaország

Az eukarióta sejtekben az energiatartalékokat lipidek (trigliceridek vagy triacil-glicerinek) és poliszacharidok (állatokban glikogén, növényekben keményítő) alkotják. Az állatoknál a trigliceridek (zsírsavak és glicerin trieszterei) a szervezet fő energiatartaléka. Ezek a trigliceridek citoplazmatikus lipidcseppekként tárolhatók (lipidcseppek, trigliceridekből és koleszterin-észterekből áll) az adipocitákban, de a test minden sejtjében is.

A citoplazmatikus triglicerideket az egyes sejtek szintetizálják exogén zsírsavakból (étrendi vagy máj eredetűek), és lipoproteinek szállítják, amelyek lipolízisük során zsírsavakat szabadítanak fel, és endogén (sejtek által bioszintetizáltak). Ez a bioszintézis acil-CoA-ból és sn-glicerin-3-foszfátból megy végbe, amelyek 1,2-diacil-glicerin-3-foszfátot eredményeznek, amelyet foszfolipidek és triacil-glicerinek szintéziséhez használnak. Ezeket a tárolt triglicerideket különféle lipázok bonthatják le, amelyek hidrolizálják az észterkötéseket és fokozatosan szabadítják fel a zsírsavakat [1, 2]. Ezeket maga a sejt felhasználhatja energiatermeléshez vagy komplex membrán lipidek szintéziséhez. Ezeket a sejt is felszabadíthatja (ez a zsírszövet esete), és a vér (főleg albumin által) más felhasználói sejtekbe szállíthatja (1.ábra).

Számos ritka genetikai betegség kapcsolódik a sejtsemleges lipidek felhalmozódásához (citoplazmatikus lipidcseppek vagy lizoszómák formájában) [1], és vagy a lipázhiány, vagy a felesleges zsírsavak tárolása miatt (2. ábra).

A triglicerid akkumuláció (TAG) fiziopatológiai mechanizmusai és szubcelluláris rekeszei. NLSD-kben (felső) és mitokondriális zsírsav-hasznosítási hiányokban (bal alsó) a lipidek citoplazmatikus lipidcseppekben helyezkednek el (fluoreszcens mikroszkóppal láthatóak rekeszek formájában fluoreszcens zsírsavak jelenlétében tenyésztett NLSDM-sejtekben és transzmissziós elektronban). mikroszkópia) (jobb felső sarokban). Savas lipázhiányban (Wolman-kór és CESD) a trigliceridek és a koleszterin-észterek felhalmozódnak a lizoszómákban.

A PNPLA2/ATGL lipáz funkcionális doménjei normál egyénekben és myopathiás NLSD-ben szenvedő betegeknél (NLSDM) [5].

Lizoszomális sav lipázhiány (a gén kódolja LIPA, 10q23.2-q23.3-ban lokalizálódik) trigliceridek és koleszterin-észterek felhalmozódását idézi elő a Wolman-kórban (OMIM 278000), a gyermekeknél gyorsan halálos kimenetelű súlyos formában vagy a CESD-ben szenvedő betegek szöveteinek lizoszómáiban (koleszterin-észter tárolási betegség) lassabban halad és kompatibilis az elhúzódó túléléssel előrehaladott felnőttkorban (a betegség súlyossága korrelál a savas lipáz funkcionális hiányának súlyosságával).

A zsírsavcsere mitokondriális hiányával járó különféle betegségek (szisztémás karnitinhiány (gén SLC22A5, 5q31.1-nél található - OMIM 603377 és 212140), izomkarnitin-hiány (OMIM 212160), karnitin-palmitoil-transzferáz II-hiány (CPT2 lokalizálva az 1p32-ben, OMIM 600650), a zsírsavak vagy a légzőszervi lánc lebontására szolgáló enzimek hiánya ...) izom, neurológiai tünetekkel jár ... gyakran súlyos, és a citoplazmatikus trigliceridek felhalmozódásával (de ichthyosis nélkül).

Végül a citoplazmatikus trigliceridek lebontásának hiánya trigliceridek lipidcseppek formájában történő felhalmozódásához vezethet: ezeket a betegségeket semleges lipidtároló betegségnek vagy ill. semleges lipidtárolási betegség (NSLD).

Az NLSD a klinikailag és genetikailag heterogén betegségek csoportja. A klinikai tünetek közé tartozik az ichthyosis (állandó), a myopathiás szindróma, valamint egyéb inkonzisztens tünetek (I. táblázat). Mindig együtt jár a trigliceridek multisystem felhalmozódásával (a test legtöbb szövetében), különösen a lipid vakuolákat tartalmazó leukocitákban (Jordans anomália) [3]. A biokémiai vizsgálatok (miután kizárták a karnitin hiányát és a mitokondriális patológiát, például a hosszú láncú zsírsavak β-oxidációjának hiányát), a citoplazmatikus trigliceridek katabolizmusának hiányát mutatják, ami a citoplazmatikus lipáz rendszer hiányára utal [1 ].