Sorsszerű jelek - egyetem; t Heidelberg
Egy molekuláris kapcsoló figyeli a májsejtek jólétét és javait
Nadja Meindl-Beinker és Steven Dooley
A máj a test legnagyobb, legfontosabb és legösszetettebb anyagcsere-szerve. Több mint 500 különböző feladatot lát el, amelyek közül néhány elengedhetetlen a túléléshez: például tápanyagokat tárol, fehérjéket szintetizál és lebontja a méreganyagokat. A folyamatos alkoholfogyasztás károsítja a májat, és ez a krónikus májbetegségek egyik leggyakoribb oka: Németországban az alkohol okozta májbetegségek a tizedik vezető halálokot jelentették a férfiaknál 2005-ben.
A máj kóros változásai zsírmájként és gyulladásként kezdődnek. A betegség előrehaladtával az erősen specializált májszövet helyét nem funkcionális kötőszövet (fibrózis) váltja fel. A máj kezdetben megnő, mielőtt zsugorodik és megkeményedik göröngyös és göbös felületével (cirrhosis). Az eredmény a szerv funkciójának drámai elvesztése. Rosszindulatú májsejtrák gyakran májcirrhosis alapján alakul ki. Ez az öt leggyakoribb daganat a férfiak körében világszerte.
A máj fibrogenezise, a máj kötőszövetének kóros növekedése döntő lépés a cirrhosis vagy a májsejtes rák felé vezető úton. A fibrózist elősegítő celluláris és molekuláris mechanizmusok kutatásának nagy jelentősége van az új diagnosztikai tesztek és gyógyszerek kifejlesztésében.
A májbetegségek diagnosztizálásához hagyományosan ultrahangot és vérvizsgálatot alkalmaznak. A máj merevségének mérése, az úgynevezett fibroscanok szintén sikeresen alkalmazhatók. A diagnózis aranyszínvonala azonban továbbra is a szövetek eltávolítása (biopszia). De még ez sem, különösen a korai szakaszban, nem garantálja a májkárosodás kimutatását. A májkárosodás mértékének meghatározása és az egyes betegek kockázati előrejelzése érdekében tovább kell fejleszteni a diagnosztikai módszereket. Csak így lehet növelni a kezelés sikerét.
A máj bizonyos körülmények között nagyon jól regenerálódhat. Emlékeztetni kell azonban arra, hogy jelenleg a májtranszplantáció az egyetlen módja a májelégtelenség kezelésének. Egyébként az érintett személy halálával végződik. A magas regenerációs képesség miatt általában elegendő a máj egyik felét átültetni. Ez lehetővé teszi a családtagok vagy más megfelelő adományozók élő adományait. A donor szervek azonban általában csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre.
Ezért nagy szükség van új terápiákra. Kialakulásukhoz részletesen meg kell vizsgálni a májbetegség alapját képező molekuláris mechanizmusokat. Ez a célunk a Heidelbergi Egyetem Mannheimi Orvostudományi Karán működő „Molekuláris alkoholkutatás” munkacsoportunknak.
A máj a májsejtek (hepatociták) körülbelül 60-70% -ából és a különböző eredetű sejtek körülbelül 30-40% -ából áll, például epevezeték hámsejtjeiből, fibroblasztjaiból, Kupffer sejtjeiből, szinuszos endothelsejtjeiből, a máj saját természetes gyilkos sejtjeiből és májcsillagsejtjeiből (HSC ). Az alkohol kétféleképpen károsítja a komplex szervet
.
3. Az alkohol közvetlenül károsítja a funkcionális szövetet, a parenchymát és a májat. És úgynevezett reaktív oxigénfajokon keresztül. Amikor az alkohol a májba kerül, enzimek bontják le. A keletkező lebomlási termékek a sejtet az úgynevezett oxidatív stresszbe sodorják, ami károsítja a májsejteket. Meghalnak. Ez felszabadítja a máj fibrogenezisét vezérlő hírvivő anyagokat, és a keletkező sebet kötőszövet váltja fel és hegesedik.
4. A „transzformáló növekedési faktor”, röviden a TGF-ß, a máj fibrogenezisében a legfontosabb hírvivő anyag. Természetesen sok sejtes folyamatot közvetít, és részt vesz például a sejtosztódásban vagy a sejtek specializációjában. A hírvivő anyag szerepet játszik az úgynevezett programozott sejtpusztulásban (apoptózis), a sejtek irreverzibilis károsodás utáni „öngyilkosságában” is.
A TGF-ß alig található meg az egészséges májban. Az alkohol vagy más káros anyagok által károsított májban a hírvivő anyag először „jó fiúként” aktiválódik a sebgyógyulási folyamat részeként - akut helyzetekben ez szervmegőrző szükségesség.
A TGF-ß a májsejtek felszínén lévő receptor molekulák komplexéhez kötődik, és számos jelátviteli utat aktivál (részletes ábra a fenti ábrán). A legfontosabbak az úgynevezett Smad jelátviteli utak. Egy olyan fehérjekomplex létrehozásával zárulnak, amely számos célgén aktivitását ellenőrzi. Alternatív megoldásként a TGF-ß aktiválja a „nem Smad jelutakat” is. Bővítik a fiziológiai TGF-ß válaszok spektrumát is.
Az így felerősített jelátvitel lehetővé teszi a TGF-ß számára, hogy alapvetően megváltoztassa a sejt fehérje összetételét és ezáltal annak működését. Ha az alkohollal való visszaélés vagy a krónikus vírusfertőzés tartósan károsítja a májat, a májsejtekben a TGF-ß jelátviteli út állandóan aktív: a hírvivő anyag "rosszfiúvá" válik, aki a szerv fokozódó hegesedését okozza - a máj fibrogenezisének fő problémája.
Az alkohollal összefüggő májbetegségek esetén a legfontosabb orvosi tanács az alkohol abszolút kerülése. Más magatartási szabályok szintén pozitívan befolyásolhatják a krónikus májbetegség lefolyását: A betegeknek figyelniük kell normális testsúlyukra, normális vér lipidértékeikre és a cukorbetegség szigorú ellenőrzésére. A hepatitis B vagy hepatitis C vírusok által okozott májbetegség vírusellenes szerekkel kezelhető. Ezekkel a vírusgátló gyógyszerekkel végzett kezelés eddig csak bizonyos mértékben volt sikeres, mivel a hatóanyagok nem tudják teljesen megszüntetni a vírusokat. Remélhetőleg a jövőben úgynevezett kiegészítő terápiákat is alkalmazhatunk, amelyek gyulladáscsökkentő vagy fibrogén hatásúak.
A krónikus májkárosodás kezelésére alkalmas új molekuláris terápiás megközelítések a máj fibrogenezisének részletes megértéséből származnak. Az új gyógyszerek lehetséges célpontjai például a fibrogenezist elősegítő molekulák. Az oxidatív stressz csökkentése antioxidánsokkal (flavonoidok, tokoferol) érhető el. A fibrogenezisben részt vevő sejt hírvivő anyagok megfelelő hatóanyagokkal blokkolhatók vagy a miofibroblasztok megszüntethetők.
A fibrogenezist elősegítő fontos hírvivő anyagként a TGF-ß potenciálisan a molekuláris terápiák legfontosabb célpontja. Jelenleg különböző stratégiákat tesztelnek a TGF-ß jelátviteli út blokkolására. Egyes megközelítések célja a TGF-ß receptorok vagy a szignálláncban aktív fontos enzim, a TGF-ß receptor kináz aktivitásának gátlása. Elképzelhető a Smad jelátviteli utak fiziológiai ellenfelek általi elzárása is (például Smad 7). A Smad 7 antagonistával a közelmúltban sikerült génterápiás megközelítést alkalmaznunk a májfibrózisban szenvedő patkányok és egerek fibrogenezisének lassítására.
Ha a korábbi preklinikai vizsgálatok továbbra is sikeresek lesznek, a tervek szerint a TGF-ß blokád orvosi előnyeit emberben is értékelni fogják. A TGF-ß hatásainak gátlása új intézkedéseket hozhat a krónikus májbetegségek hatékony kezelésére.
Nem szabad figyelmen kívül hagyni a "jó srác" TGF-ß létfontosságú feladatát az akut májkárosodás gyógyításában. Fontos tudni, hogy a betegség melyik szakaszában kell gátolni a TGF-ß jelátviteli utat, és milyen dózisban adható be inhibitor. Ez a két fontos szempont áll munkánk középpontjában.
Az elágazó TGF-ß jelátviteli utak további lebontása és hozzárendelésük a betegséget elősegítő lépésekhez további új diagnosztikai és terápiás megközelítéseket ígér. Ideális esetben a betegspecifikus diagnosztikai markerek azonosíthatók, és az egyes betegekre szabott terápia kialakítható (személyre szabott orvoslás).
Kutatásunk hosszú távú célja, hogy esélyt adjon a májbetegeknek a gyógyulásra és a túlélésre, és segítsen az egészséges életben.
Steven Dooley professzor 2004 áprilisa óta a Mannheimi Orvostudományi Kar Orvosi Klinikájának „Molekuláris alkoholkutatás a gasztroenterológiában” részlegének vezetője, mint a Dietmar Hopp Alapítvány felruházott professzora. Előtte kutatást végzett az RWTH Aachenben. Kutatási munkáját 2003-ban a Német Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvostudományi Társaság Szász Gábor-díjjal tüntették ki.
Kapcsolat: [email protected]
Dr. Nadja Meindl-Beinker jelenleg habilitálja Dooley professzor munkacsoportjában a "TGF-ß jelátvitel és hepatocelluláris karcinóma" témakörben, és két évre Schlieben-Lange támogatásban részesül a Baden-Württembergi Tudományos, Kutatási és Művészeti Minisztériumtól. az Európai Szociális Alap támogatja. Nadja Meindl-Beinker a Rochr Bochumi Egyetemen doktorált a "Peroxisomal Biogenesis" témában, majd kutatásokat végzett a Stockholmi Egyetemen.