Szabad gyökök Anatómia és fiziológia

Szabad radikálisok atomok vagy molekulák, amelyek tartalmaznak páratlan elektronok. Normális esetben az elektronok atomokban vagy molekulákban specifikus pályákkal rendelkező párokban léteznek. A szabad gyökök, amelyek egyetlen pályán egyetlen elektront tartalmaznak, instabilak egy extra elektron vesztesége vagy nyeresége szempontjából, így az atomban vagy a molekulában az összes elektron párban lesz.

Oxidatív stressz arra az egyensúlyhiányra utal, amely az antioxidánsokat előnyben részesíti az antioxidánsokkal szemben. A fokozott oxidatív stressz a lipidek, a fehérjék és a DNS nagymértékű károsodásához vezethet. A folyamat szerepet játszik az öregedésben és olyan betegségek patogenezisében, mint az érelmeszesedés, a rák, a cukorbetegség, az agyi érrendszeri betegségek, a szürkehályog, a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór, a reumás ízületi gyulladás és az izomdisztrófia. A szabad gyökök ellenőrizetlen termelődése az edzés során izomkárosodást és fáradtságot vált ki.

Oxigén szabadgyökök elmélete 50 évvel ezelőtt ismert volt, azonban csak az elmúlt két évtizedben fedezték fel szerepüket a betegségek kialakulásában és ezáltal az antioxidánsok egészségre gyakorolt jótékony hatását. (4)

A szabad gyökök fontos szerepet játszanak számos biológiai folyamatban. Ezek közül sok az élethez szükséges, például a baktériumok fagociták, például granulociták és makrofágok intracelluláris pusztulása. A kutatók úgy vélik, hogy a szabad gyökök is részt vesznek egyes sejtjelzési folyamatokban, az úgynevezett redox jelzés.

Az oxigén fő szabad gyökök szuperoxid és a hidroxilcsoport. Ebből származnak molekuláris oxigén kémiai redukciós körülmények között. Reaktivitásuknak köszönhetően ezek a szabad gyökök sejtkárosodással részt vehetnek a nem kívánt mellékhatásokban. Ezeknek a szabad gyököknek a túlzott mennyisége sejtkárosodáshoz és apoptózishoz vezethet, számos betegséghez hozzájárulva, például: rák, stroke, szívinfarktus, cukorbetegség és egyéb főbb feltételek. Úgy gondolják, hogy sok rák a szabad gyökök és a DNS közötti reakciók eredménye, amelyek olyan mutációkhoz vezetnek, amelyek befolyásolhatják a sejtciklust és neopláziához vezethetnek.

Mivel a szabad gyökök az élethez szükségesek, a szervezet számos enzimatikus mechanizmussal rendelkezik a radikálisan okozott károsodások minimalizálása és a károsodások helyrehozása érdekében. Az antioxidánsok kulcsszerepet játszanak ezekben a védekezési mechanizmusokban. Egészséges organizmusokban a reaktív oxigénfajok negatív hatásaival szembeni védelmet az oxidánsok és az antioxidánsok közötti finom egyensúly fenntartásával végzik. Így az aerob organizmusokban a szabad gyökök folyamatos termelését hasonló arányú antioxidáns-fogyasztással kell megegyezni. Az enzimatikus vagy nem enzimatikus antioxidánsok olyan anyagok, amelyek megakadályozzák a szabad gyökök képződését, felkutatják azokat, és semlegesítik vagy orvosolják az általuk okozott károkat. Az oxidatív károsodások és egyes krónikus betegségek elleni védelmet különféle endogén és exogén antioxidánsok érik el.

A szabad gyökök osztályozása

A szabad gyököknek két általános formája van: reaktív oxigénfajok (ROS) és reaktív nitrogénfajok (RNS). Az ROS példái a következők: szuperoxid-anion, hidrogén-peroxid, erősen reaktív hidroxilcsoport és peroxicsoport. Az RNS-t gyakran az ROS alosztályának tekintik, és ezek közé tartozik: nitrogén-oxid, dinitrogén-oxid, peroxinitrit, nitroxil-anion és peroxinitrinsav.

Nitrogén-oxid a biológiai rendszerben nitrogén-oxid szintetáz termeli. Az enzim katalizátorként működik, hogy az L-arginint és az L-citrullint nitrogén-oxiddá alakítsa. A nitrogén-oxid egy nem elektromosan töltött lipofil molekula, amely egyetlen páros elektront tartalmaz, amely reagál a szuperoxid gyökökkel, és peroxinitritet termel, ami csökkenti a nitrogén-oxid bioaktivitását. A nitrogén-oxid közvetítő szerepet játszik az érrendszer működésében, ami az erek tágulását és a simaizmok ellazulását okozza. (2)
A reaktív nitrogénfajták a ROS-szal együtt működnek a sejtes elváltozásokban, ami dinitrózus stressz, amely akkor fordul elő, amikor a biológiai rendszer nem képes semlegesíteni és megszüntetni a reaktív nitrogénfajtákat. Nitrozilációs reakciók lépnek fel, amelyek befolyásolják a fehérjék szerkezetét és gátolják működésüket.

A peroxinitrit anion egy oxidálószer, amely DNS-fragmentációt és lipid-oxidációt okoz.

A szuperoxid anion főleg a mitokondriumokban termelődik. A molekuláris oxigén a szuperoxid aniongyököt úgy képezi, hogy elektront ad hozzá a dioxigénhez. A mitokondriális elektrontranszportlánc az ATP keletkezésének fő forrása a biológiai rendszerben. Az energiaátvitel során kis számú elektron távozik és képezi a szuperoxid aniongyököt, amely számos betegség patofiziológiájában vesz részt.

A hidroxilcsoport a hidroxidion semleges formája, nagyon reaktív, veszélyes gyök, nagyon rövid élettartammal. Stressz esetén a felesleges szuperoxid megkönnyíti a hidroxil képződését. A peroxilcsoport a peroxil-nitrit legegyszerűbb formája, a szuperoxid-aniongyök protonált formája. Megindítja a zsírsavak peroxidációját. A peroxiszómák elsősorban a sejt oxigénfogyasztásáért felelősek, és az enzimek, például a kataláz koncentrációjának vagy aktivitásának kiegyensúlyozásával fenntartják az alacsony ROS-termelést. Így a peroxiszómák elpusztítása lehetővé teszi a hidrogén-peroxid felszabadulását a sejtbe és az oxidatív stresszt. (11)

Az elfogyasztott oxigén körülbelül 2-5% -a menekül a normális anyagcsere útvonalaktól, amelyek víz és más végtermékek képződéséhez vezetnek, és végül oxigén különféle formáinak, köztük reaktív metabolitjainak a képződéséhez vezetnek. A szabad gyököket rövid élettartam, instabilitás és más molekulákkal való reakcióképesség jellemzi a stabilitás elérése érdekében.
A molekuláris oxigén nem szabad gyök, hanem katalizátorként működik a szabad gyökök képződésében.

Prooxidánsok olyan enzimek/anyagok, amelyek oxidatív stresszt okoznak, reaktív oxigéncsoportok kialakításával vagy az antioxidáns rendszer gátlásával. Az emberi biológiai rendszerben 3 bázikus enzim felelős a szuperoxid szabad gyök képződéséért:

oxidáz NADPH,
citokróm P450 és
xantin-oxidáz. (11)

A szabad gyökök forrásai

A szabad gyököket vagy normális sejtszintű anyagcsere, vagy külső források (szennyezés, cigarettázás, besugárzás, gyógyszerek) hozzák létre. Az oxigén az élet nélkülözhetetlen eleme. Amikor a sejtek oxigént használnak energia előállításához, szabad gyökök keletkeznek az ATP (adenozin-trifoszfát) mitokondrium általi termelésének eredményeként. (4)

Példák szabadgyökös forrásokra:

a sejtlégzés mellékterméke (redoxi ciklusú vegyületek jelenléte)
enzimatikus granulátumokban szintetizálva: fagocita sejtek, neutrofilek és makrofágok (oxidáz, mieloperoxidáz)
mitokondrium (elektronikus szállítási lánc), peroxiszómák (különféle oxidázok)
endoplazmatikus retikulum (P450 és b5 citokróm)
citoszol-xantin-oxidoreduktázok, átmenetifémek - Fe, Cu - kis molekulák önoxidációja (riboflavin)
sejtmembrán (NADPH-oxidáz, ciklooxigenáz, lipoxigenáz)
a bőrt ionizáló sugárzásnak kitéve
gyógyszerek (gentamicin, bleomicin, ciklosporin, takrolimusz)
nehéz- vagy átmeneti fémek (kadmium, higany, ólom, vas) lenyelése
ipari oldószerek
dohányzás, gyomirtók, peszticidek, sült és füstölt ételek. (4)

A szabad gyökök szerepe

A szabad gyökök jótékony tevékenysége

Ezek a rendkívül reaktív molekulák megtámadják a szomszédos stabil molekulákat, hogy elektront nyerjenek. Másodsorban maga a megcélzott molekula szabad gyökvé válik, és elindítja az események kaszkádját, amely végül sejtkárosodáshoz vezethet. Fiziológiai szinten a szabad gyökök azonban jelátalakítóként segítenek fenntartani a szervezet homeosztázisát. A szabad gyökök kedvezően részt vesznek a hormonok (tiroxin), bizonyos baktériumtípusok elpusztítására és tokozott kórokozók. (3)

Kis vagy közepes mennyiségben ROS-ra és RNS-re van szükség a sejtszerkezetek érési folyamataihoz, és fegyverként működnek a gazdaszervezet védelmi rendszerében. A fagociták (neutrofilek, makrofágok, monociták) szabad gyököket szabadítanak fel elpusztítja a kórokozó mikrobákat betolakodók a test védelmi mechanizmusának részeként. Például az immunrendszer ROS-termelésének jelentősége egyértelmű a membránhiányos NADPH-oxidázban szenvedő betegeknél, ami lehetetlenné teszi a szuperoxid-aniongyökök termelését, ami többszörös és tartós fertőzéseket eredményez.

Az ROS és az RNS egyéb jótékony hatása azt jelenti, hogy fiziológiás szerepet játszik számos betegség működésében sejtes jelzés. A NADPH-oxidáz nem fagocita formáiból történő előállításuk kulcsfontosságú szerepet játszik az intracelluláris jelátviteli kaszkád szabályozásában a különböző típusú nem fagocita sejtekben (fibroblasztok, endoteliális sejtek, vaszkuláris simaizomsejtek, szívizomsejtek és pajzsmirigyszövet). Is, nitrogén-oxid intracelluláris hírvivő a véráramlás, a trombózis és az idegi aktivitás modulációja. Még mindig fontos a nem specifikus védekezés az intracelluláris kórokozók és daganatok megsemmisítésére. A szabad gyökök másik jótékony hatása a mitogén válasz kiváltása. Röviden, a ROS és az RNS mérsékelt mennyiségben létfontosságú az emberi egészség szempontjából. (4)

A szabad gyökök romboló tevékenysége

Sejtkárosodás akkor következik be, amikor a szabad gyökök találkoznak egy másik molekulával, és megpróbálnak kivonni belőle egy másik elektronpárt a páratlan elektron számára. A szabad gyök lekap egy elektront a szomszédos molekulából, ami ennek a molekulának a szabad gyökvé történő átalakulásához vezet. Az új szabad gyök elkap egy elektront a következő molekulából, ami a láncban kémiai reakcióval előidézi a gyököket. Az ilyen reakciók során keletkező szabad gyökök végül egy elektronot ragadnak ki egy olyan molekuláról, amely megváltozik és már nem tud működni. Egy ilyen esemény a molekula és az azt tartalmazó sejt elpusztításához vezet.

A kiváltott láncreakció az atomszerkezetek térhálósodásához vezethet, mint például akkor, amikor a reakció párosított bázismolekulákat tartalmaz egy DNS-szálban. A DNS keresztkötése az öregedés különböző aspektusait, különösen a rákot okozhatja. Egyéb keresztkötések is előfordulhatnak a zsírok és a fehérjemolekulák között, ami ráncok kialakulásához vezethet. A szabad gyökök képesek oxidálni az LDL-t, ami kulcsfontosságú esemény az artériákban található atheroma plakkok kialakulásában, ami szívbetegséghez és szívrohamhoz vezet. (3) (6)

Az antioxidánsok szerepe

Az antioxidánsok segítenek fenntartani a szabad gyökök fiziológiai szintjét, fenntartani fiziológiás működésüket, és megakadályozni az oxidatív stressz hatására kialakuló kóros hatásokat. Az oxidatív stressz a ROS és az antioxidánsok tulajdonságai közötti egyensúlyhiány. Ilyen körülmények között a ROS meghaladja az antioxidánsokat a magas szint, az alacsony antioxidáns tulajdonságok vagy a kettő kombinációja miatt. (2)

Rák és oxidatív stressz

Az emberekben a rák kialakulása egy összetett folyamat, amely magában foglalja a különféle endogén és exogén ingerek által közvetített sejtes és molekuláris változásokat. Megállapították, hogy az oxidatív DNS károsodás felelős a rák kialakulásáért. A rák megindulása és elősegítése összefügg a kromoszóma hibáival és az onkogének szabad gyökök általi aktiválásával. A sérülés gyakori formája a DNS hidroxilezett bázisainak képződése, amelyet a kémiai karcinogenezis fontos eseményének tekintenek. Azáltal, hogy genetikai mutációkat okoznak, és megváltoztatják a normális génátírást, megzavarják a normális sejtnövekedést. Az oxidatív károsodás a DNS felépítésében is számos változást okoz.

Például, dohányzás és krónikus gyulladás a nem fertőző betegségek, például az azbesztózis, az oxidatív DNS károsodásának forrásai, amelyek hozzájárulnak a tüdőrák és más daganatok kialakulásához. A szoros összefüggés a zsírbevitel és az idősek leukémia, mell-, petefészek- és végbélrák által okozott halálozás között tükrözheti lipidperoxidáció feleslegben. (7)

Bőrrákképződés és UVA-expozíció

A napfény ultraibolya A komponense (320–400 nm hullámhosszú UV-A) oxidatív stresszt generálhat a sejtekben és szövetekben, így az endogén és exogén antioxidánsok erősen befolyásolják az UVA biológiai hatásait. Az UV-A fiziológiai dózisai a gének (kollagenáz, hem-oxigenáz-1 és a nukleáris onkogének) expresszióját okozzák, amelyek hatását a sejten belüli glutation (GSH) vagy a molekuláris oxigén élettartamának növelése. Az emberi bőr ismételt UV-sugárzásnak való kitettsége nemcsak a bőr karcinogeneziséhez, hanem ahhoz is vezet Fotó-öregedés a DNS károsodásán keresztül.

Szív- és érrendszeri betegségek és oxidatív stressz

A szív- és érrendszeri megbetegedéseknek multifaktoriális etiológiájuk van, amelyek kialakulásához különféle kockázati tényezők társulnak (hiperkoleszterinémia, magas vérnyomás, dohányzás, cukorbetegség, rossz étrend, stressz és fizikai inaktivitás). A legújabb kutatási adatok vitát váltottak ki az oxidatív stressz elsődleges vagy másodlagos szerepéről ebben a betegségben. A vizsgálatok számos szív- és érrendszeri betegségben, például érelmeszesedésben, ischaemiában, magas vérnyomásban, kardiomiopátiában, szív hipertrófiában és pangásos szívelégtelenségben támogatták az oxidatív stressz szerepét.

Neurológiai betegség és oxidatív stressz

Az oxidatív stresszt olyan neurológiai betegségekben vizsgálták, mint: Alzheimer-kór, Parkinson-kór, sclerosis multiplex, amiotróf laterális szklerózis, memóriavesztés, depresszió. Az Alzheimer-kórban számos tanulmány kimutatta, hogy az oxidatív károsodás szerepet játszik az idegsejtek elvesztésében és a demencia előrehaladásában. E betegek agyában gyakran előforduló toxikus peptid, a B-amiloid termelését oxidatív stressz okozza, és fontos szerepet játszik a neuro-degeneratív folyamatban. (9)

Tüdőbetegség és oxidatív stressz

Ma már elegendő adat áll rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a gyulladásos tüdőbetegségeket, például az asztmát és a krónikus obstruktív tüdőbetegségeket krónikus szisztémás és lokális gyulladás és oxidatív stressz jellemzi. Az oxidánsok szintén szerepet játszanak a gyulladás kiváltásában a különböző transzkripciós faktorok, a kináz és a redox aktiválásával.

Rheumatoid arthritis és oxidatív stressz

A rheumatoid arthritis egy autoimmun betegség, amelyet az ízületek és a periartikuláris szövetek krónikus gyulladása jellemez, makrofág infiltrátumokkal és aktivált T-sejtekkel. A betegség patogenezisét ROS és RNS generálása hozza létre a gyulladás helyén. Az oxidatív pusztulást és a gyulladást a magas szint bizonyítja izoprostánok és prosztaglandinok a szérumban és az ízületi folyadékban.

Nephropathia és oxidatív stressz

Az oxidatív stressz számos vesebetegségben játszik szerepet, például glomerulonephritis és tubulointerstitialis nephritis, krónikus veseelégtelenség, proteinuria, uremia. Bizonyos gyógyszerek, például a ciklosporin, a takrolimusz, a gentamicin, a bleomicin, a vinblasztin nefrotoxicitását elsősorban a lipidperoxidáció okozta oxidatív stressz okozza. A nehézfémek és az átmenetifémek, amelyek a nephropathia és a rákkeltő hatás különböző formáit indukálják, erős szabad gyökök forrásai a szervezetben.

Szembetegség és oxidatív stressz

Az oxidatív stressz részt vesz makula degeneráció az életkorral összefüggő és szürkehályog a szem különböző sejttípusainak megváltoztatásával, fotokémiai vagy nem fotokémiai úton. A szabad gyökök hatására a lencsékben lévő kristályos fehérjék térhálósodhatnak és aggregálódhatnak, ami szürkehályog. A retinában a tartós sugárterhelés gátolhatja a mitózist a pigmentáris és a choroidalis epitheliumban, a külső fotoreceptor szegmens elváltozásai, amelyek lipidperoxidációval társulnak. (5)