TERÁPIA OPTIMALIZÁLÓ VIZSGÁLAT NEPHROBLASTOMA SZERINTI GYERMEKEK ÉS KAMATOK KEZELÉSÉRE -

NEMZETKÖZI PEDIATRIC ONKOLÓGIA TÁRSADALOM A PEDIATRIC ONKOLÓGIA ÉS A HEMATOLÓGIA TERÁPIA OPTIMALIZÁLÓ TANULMÁNYA GYERMEKEK ÉS KAMATKOROK NEPHROBLASTOM-EL KEZELÉSÉRE

SIOP 2001/GPOH történeti vázlat 1.3. EGYESÜLT KIRÁLYSÁG WILMS TUMOR tanulmányok UKW1 Ebben a tanulmányban 1980 és 1986 között 384 beteg (

Történelmi áttekintés SIOP 2001/GPOH 7/249. Oldal Szekvenciális III. Szakasz VA + ADR x 1 év, RT 82% 4 év EFS, 84% OS (n = 122) IV. Szakasz intenzív AVA x 1 év 70% 4 év EFS, 75% OS (n = 60) tüdősugárzás minden betegnél Összefoglalás: Az I. stádium prognózisa kiváló marad, még csak 10 posztoperatív VCR dózis esetén is. A II. Szakaszban a két ágenses terápia (VCR, Act-D) elegendő, és a helyi sugárzás mellőzhető. A IV. Szakaszban a prognózis javulása érhető el. Ez azonban még mindig rosszabb, mint az NWTS-vizsgálatokban. Meg kell vitatni a tüdő besugárzásának okát, amelyet nem minden betegnél hajtottak végre (37/60) (11).

Tanulmányterv SIOP 2001/GPOH 17/249. Oldal Javasoljuk, hogy a letétkezelők írjanak alá egy jegyzőkönyvet az információs beszélgetés tartalmáról, amelyen tanúnak is alá kell írnia (8. melléklet, lxxiv oldal). Az űrlapban említett pontok csupán tájékoztató jellegűek, és nem helyettesítik a részletes vitát. A kezelőorvos felelős a betegekkel kapcsolatos információkért, valamint a terápiáért. Az érintett terapeutának külön meg kell magyaráznia a műtét és a sugárterápia típusát és kockázatait. A posztoperatív terápia randomizálásához külön beleegyezést kell beszerezni. A beteg vagy a törvényes gondviselő írásbeli hozzájárulása elengedhetetlen ahhoz, hogy az adatokat továbbítsák a homburgi és amszterdami tanulmányi központnak vagy a mainzi gyermekrák-nyilvántartásnak és a kieli gyermekdaganat-nyilvántartásnak, valamint további tudományos vizsgálatokat végző laboratóriumoknak, különösen a molekuláris genetikai elemzésekhez.

SIOP 2001/GPOH terápiás tervek lokalizált stádiumokhoz 5 TERÁPIAI JEGYZŐKÖNYV LOKALIZÁLT SZINTEKHEZ TOVÁBBI TERÁPIA AV-2 AV-2 EPITÉLIUM STROMAREICH EGYÉB INTERMEDIÁLIS MALIGNITÁS MINDEN Végső diagnózis Az utolsó műtét előtti kemoterápia és az első posztoperatív kemoterápia közötti protokollon alapuló időköz nem haladhatja meg a 21 napot!

86. oldal/249 SIOP 2001/GPOH Pathologie REVIDIERTE S.I.O.P. (Stockholm) A gyermekkori és serdülőkori vesetumorok munkacsoportja (2001) 10.2.1 A. Daganatok a preoperatív kemoterápia után I II III ALACSONY KOCKÁZAT - Csoport (alacsony rosszindulatú daganat) - Mesoblastos nephroma - Cisztás, részben differenciált nephroblastoma - Teljesen nekrotikus nephroblastoma KÖZBENI KOCKÁZAT - Csoport (standard kockázati típus) - Nephroblastoma epithelialis típus - Nephroblastoma nagyáramú típus - Nephroblastoma vegyes típus - Nephroblastoma regresszív típus - Nephroblastoma fokális anaplasiával NAGY KOCKÁZAT - Csoport (magas rosszindulatú daganat) - Nephroblastoma blastemic típus - Nephroblastoma diffúz anaplasiával 10.2.2 B. Elsődleges reszektált daganatok I LOW RISK - csoport (alacsony malignitás) - Mesoblasztikus nephroma - Cisztás, részben differenciált nephroblastoma II KÖZPONTI KOCKÁZAT - csoport (standard kockázati típus) - Nephroblastoma epithelialis típus - Nephroblastoma epitheloma típus - Nephroblastoma epitheloma típus - robbantott típus - Vegyes nephroblastoma típusú - Nephroblastoma regresszív típus - Nephroblastoma fokális anaplasiával III NAGY KOCKÁZAT - Csoport (magas rosszindulatú daganat) - Nephroblastoma diffúz anaplasiával - A vese tiszta sejtes szarkóma (CCSK) - A vese rhabdoid daganata (MRTK)

A patológiai nyirokcsomók jelentősen rontják a beteg prognózisát, hasonlóan a vitális nyirokcsomó áttétekhez. IV. Stádiumú hematogén metasztázisok (tüdő, máj, csontok, agy stb.) Vagy nyirokcsomó-metasztázisok az abdominopelvicus régión kívül (mindig meg kell határozni a nephrectomia mintájának helyi tumoros stádiumát) V. szakasz Kétoldalú daganatok a diagnózis felállításakor (minden tumor esetében mindig meg kell adni a helyi tumor stádiumot). Ha a daganat stádiuma nem adható meg biztosan, a mintát a lehető leggyorsabban el kell küldeni az egyik referencia patológusnak további értékelés céljából.

Patológia SIOP 2001/GPOH 103/249. Oldal A KEMOTERÁPIA ELLENI WILM TUMOR NEPHRECTOMY ELŐKÉSZÍTÉSEI Diffúz anaplasia Anaplasia? A regresszió számszerűsítése 10.2. Ábra Nincs vagy fokális anaplasia regressziós altípus a daganatkomponensek szerint regresszió 66% - 99% regresszió 100% WT - regresszív típus (közepes rosszindulatú daganat) WT - teljesen nekrotikus (alacsony malignitás) WT vegyes típusú (köztes malignitás) WT epithelialis típus (köztes Malignitás) WT blasztémiás típus (magas malignitás) WT nagy áram típusú (közepes malignitás) WT diffúz anaplasia (magas malignitás) WT fokális anaplasia (köztes malignitás)

132. oldal: Newell DR, Pearson AD, Balmanno K, Price L, Wyllie RA, Keir M, Calvert AH, Lewis IJ, Pinkerton CR, Stevens MC: Karboplatin farmakokinetika gyermekeknél: gyermekgyógyászati adagolási képlet. Az Egyesült Királyság Gyermekrák Tanulmányi Csoportja. J Clin Oncol 11: 2314-2323, 1993 138 138. Nürnberger W, Holthausen S, Michelmann I, Jürgens H, Burdach S, Göbel U: A C5a komplementaktivációs termék generálása megelőzi az Interleukin-2 által indukált kapilláris szivárgási szindrómát. J Immunother 19: 45-49, 1996 139 139. Bönig HB, Hannen M, Lex Ch, Wölfel S, Banning U, Nürnberger W, Körholz D, Göbel U: A fertőzés és a neutropenia additív hatásai a granulocitopoetikus aktivitás indukciójára in vivo . Cancer 86: 340-348, 1999

1. függelék: Kétoldali daganatok SIOP 2001/GPOH iii./249. Oldal 15.2.5. A bilaterális nephroblastomák kezelésének sematikus folyamata A bilaterális Wilms-daganat diagnosztizálása képalkotással (Doppler-szonográfia és CT vagy MRT) VA V VA V Első értékelés az 5. héten (szonográfia) Hanyatlás a tumor térfogatának VA V VA V Stabil vagy progresszív betegség VA-DOX V VA-DOX V Második kiértékelés a 9. héten (szonográfia vagy CT/MRT) A stabil és a vesét konzerváló műtét csökkenése Stabil és a vesét konzerváló műtét A daganat térfogata nem lehetséges Kemoterápia A kemoterápia intenzívebbé válása ( Kezdje a kevésbé érintett vesével és folytassa az kontralaterális vesével) Harmadik értékelés (CT/MRT) Kemoterápia A legmagasabb stádium szerint, és ha lehetséges stabil és vese-megőrző műtét: A szövettan működése Ha a daganat térfogata tovább csökken: kemoterápia A doxorubicin már nem Ha stabil és vese-megőrző OP nem lehetséges: mint 300 mg/m² megbeszélés ion a tanulmányok igazgatójával

1. függelék: Kétoldali daganatok SIOP 2001/GPOH v/249 oldal 15.5 Kétoldalú nephrectomia és vesetranszplantáció A bilaterális nephrectomia ritkán javallt. Csak azokra a betegekre korlátozódik, akiknél minden konzervatív intézkedés sikertelen volt, vagy Denys-Drash szindrómában, amikor a daganat vagy a vérnyomás elkerülhetetlenné teszi a bilaterális nephrectomiát. A veseátültetés 2 év relapszusmentes túlélés után vehető figyelembe.

2. függelék: Elsődleges műtét SIOP 2001/GPOH vii/249. oldal 16.3 Műtét utáni kemoterápia alacsony és közepes rosszindulatú daganatos betegeknél és primer tumoros műtétek esetén: 16.3.1. I., II., III. (Kivétel: fokális anaplasia) Vinkristin 1,5 mg/m 2 (maximális adag 2 mg) hetente, 10 héten keresztül (összesen 10 adag). Az első adagot azonnal alkalmazzák, amint a bélperisztaltika beállt a műtét után. Megjegyzés: 500/µl testtömegű csecsemők és kisgyermekek hazudnak. ICE CCE CARBO 200 mg/m²/1h Etopozid 100 mg/m²/1h Ifosfamid 3 g/m²/3 h G-CSF 5 µg/m² s.c. 1. nap 2 3 4 5 6 15 21 Carbo 200 mg/m²/1h Etopozid 100 mg/m²/1h Cyclophos. 1 g/m²/3 óra G-CSF 5 µg/m² s.c. 1 2 3 4 5 6 15 21. nap attól függ, hogy CCE-t vagy ICE-t adnak-e, attól függ, hogy a beteg melyik gyógyszert kapta az első kezelés során. A SIOP 93-01/GPOH vizsgálatban részt vevő betegek és az ifosfamid ciklofoszfamidot kaptak, az összes többi beteg ifosfamidot kapott. A betegek száma túl kicsi a kérdés randomizált vizsgálatához. A nemzetközi tapasztalatok szerint (SIOP,

Xx/249. oldal SIOP 2001/GPOH 4. függelék: Relapsz terápia 18.5 Relapszus terápia standard rizikójú betegeknél Magányos metasztázis Több metasztázis Operálható Működésképtelen 6 héttel a műtét előtti kemoterápia. Válasz Nem válasz vagy haladás művelet CR NON-CR Kezdeti I. szakasz II. Szakasz Előkezelés DOX nélkül DOX nélkül Előkezelés DOX nélkül DOX prim. OP AVD CCED CCEV CCED CCEV kiértékelés 8 hetes válaszreakció vagy haladás művelet után ICE. CR Nem CR CCED/CCEV ICE. stop Nincs sugárkezelés a kiújuló helyeken 15 Gy +/- boost posztoperatív módon

4. függelék: Relapsz terápia SIOP 93-01/GPOH xxi/249. Oldal 18.6 Randomizált relapszus terápia nagy kockázatú betegeknél Rétegződés Ciklofoszfamid vagy Ifosfamid CCE x2 CCE x2 Wilms tumor, SD magas kockázatú kiújulása * Vegye figyelembe az S felvételi kritériumokat 1. értékelés vagy 2. értékelés PR/CR PR ** vagy CR ICE x2 ICE x2 Randomizálás Bármilyen értelmes OP, (lokális vagy metasztázis) Őssejtgyűjtés nagy dózisban + ASCT G-CSF stabil állapotban CEM CR vagy VG-PR R hagyományos kemoterápia CCE x 3 vagy ICE x 3 Bármely további értelmes és lehetséges tumor reszekció és/vagy sugárterápia javallt * Az 1. vagy 2. értékelésnél a progresszív betegséget vagy a 2. értékelésnél az SD-t el kell távolítani a vizsgálatból # Ezután a 2. vagy 1. fázist jelezzük. Felhívjuk figyelmét: A relapszusos betegek számára külön protokoll készül. Ez a függelék csak tájékoztató jellegű. A végleges megismétlődési protokollban eltérések lehetnek ettől az összefoglalótól. Mindenesetre az ismétlődési protokoll mérvadó. Kérésre a résztvevő klinikákra megküldik, amint elkészült.

Xxiv/249 SIOP 2001/GPOH 6. függelék: Dokumentáció 20 6. FÜGGELÉK: DOKUMENTÁCIÓS ÁTTEKINTÉS Regisztrációs űrlapok F1 F2 a, b F3 a, b F3 a_k F4 F5 F6 F7 Első felmérés Preoperatív kemoterápia és toxicitás Sebészeti lapok Operatív szövődmények Patológiai lap Randomizációs lap Operáció utáni sugárkezelés Operáció utáni kemoterápia és toxicitás F7b F7c F7d F7c4 F7d4 F7e F7f F7g F7h Terápia AV-1 randomizációs betegek AVD és AV-2 VP16/CARBO/CYCLO/DOX AVD, IV. Szakasz VP16/CARBO/CYCLO/DOX, stad. IV. Rendszer 1. primer műtét, 2. primer műtét, 3. primer műtét, elsődleges műtét F8 a, b F9 Kardiotoxicitás, súlyos mellékhatások

F2a - 2/2 Súlyos toxicitás vagy mellékhatások: Igen (kérjük, töltse ki az F8b űrlapot!) Májvénák elzáródásos betegsége (VOD): Igen (kérjük töltse ki az F8b űrlapot!) Csak abban az esetben, ha a számítógépes tomográfiában normál natív mellkasi röntgensugár-leletet mutatnak a tüdőcsomók. 4 hetes preoperatív kemoterápia után: Tüdő (natív röntgen) Tüdő (CT) Haladás változatlan> 50% regresszió Teljes remisszió (kérjük feltüntetni a számát és a helyét) A diagnózisnál A preoperatív kemoterápia után jobb bal mindkét oldal jobb bal mindkét oldal Szám: Szám: Kérjük, rajzoljon áttéteket RLRL Kérjük, metasztázisok Preoperatív kemoterápia és műtét utáni állapot felvétele: A kemoterápia (CR) után már nem észlelhető megállapítások Teljes műtéti úton eltávolított eredmények (kérjük töltse ki az F3b űrlapot) A hiányosan műtéti úton eltávolított eredmények (kérjük, töltse ki az F3b űrlapot) vagy több operálhatatlan metasztázis Fertőző Ő Második heg: Megjegyzések: Bélyegző: Dátum: Aláírás: 1.0 verzió/2001. december

Küldjön fehér és sárga oldalakat közvetlenül a vizsgálat vezetőjének - zöld oldalak a betegfájlhoz! F2b - 1/2 NEPHROBLASTOM - TERÁPIA OPTIMALIZÁLÓ TANULMÁNY SIOP 2001/GPOH PREOPERATÍV KEMOTERÁPIA - IV. SZAKASZ Tanulmányi vezető: Prof. Dr. N. Graf, Gyermek- és Serdülőkori Orvostudományi Klinika, 66421 Homburg/Saar Tel: 06841 16-28047, 28397, -28000 Fax: 06841 16-28302 E-mail: [email protected] a német gyermekkori ráknyilvántartóval együttműködve am IMBEI, 55101 Mainz Tel .: 06131/17-3227 Fax: 06131/17-4462 Név/nyilvántartási szám Pat. Klinika azonosító szám az IMBEI-nél a PID vizsgálatban PID Születési idő ACT 45 µg/kg VCR 1,5 mg/m 2 DOX 50 mg/m 2 hét 1 2 3 4 5 6 MŰKÖDTETÉS Súly:, kg Magasság: cm testfelület:, m² 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét Dátum Súly [kg] ACT [µg] Adott adag VCR [mg] DOX [mg] Dózis csökkentés Igen: Igen: Igen: Igen: Igen: Igen: Ok? Toxicitás egyébként toxicitás egyébként toxicitás egyébként toxicitás egyébként toxicitás egyébként toxicitás egyébként súlyos toxicitás vagy mellékhatások: igen (kérjük töltse ki az F8b lapot!) Májvénás okkluzív betegség (VOD): igen (töltse ki az F8b lapot!) A kardiotoxicitás dokumentálásához kérjük, mindig használja az F8a 1.0/2001. december

F3a - 2/4 Működési megállapítások Peritoneum Megjelenés: általában szembetűnő tapadások Daganat tapadások Implantátumok Szövetminta eltávolítva: Ok: Gyanús területek eltávolítása: teljesen hiányos, csak biopsziás vese véna Megjelenés: általában szembetűnő Fali beszivárgás Trombózis Szövetminta eltávolítva: Ok: Csak gyanús területek eltávolítása: teljesen hiányos hiányos nem Vena cava megjelenés: általában szembetűnő a falba beszűrődő trombózis szövetminta: ok: gyanús területek eltávolítása: teljesen hiányos csak biopszia trombus eltávolítás: teljesen hiányos nincs kardiopulmonális bypass: igen vena cava protézis: igen tumor kapszula megjelenés: normál feltűnő egyértelműen beszűrődő repedés: intraoperatív típus: masszív repedés megkérdőjelezhető műtéti biopszia nyirokcsomók megjelenése: normális szembetűnő egyértelműen beszűrődött regionális extraregionális nyirokcsomó-eltávolítás: teljesen hiányos biopszia regionális extraregionális Ha, ok: repedés: igen 1.0 verzió/2001. december

F3a - 4/4 A műtéti szövődmények lefolyása Halál: Igen ismeretlen Ha igen, pontos oka: Hosszú távú hatások: Igen ismeretlen Ha igen, melyek: Késés a kemoterápiában/sugárzásban: Igen ismeretlen Ha igen, napok száma: Kérjük, rajzolja be a tumor kiterjesztését és az eltávolított nyirokcsomók helyét ! Kérjük, küldje el a műtéti jelentés másolatát a műtéti mintával a helyi patológushoz. A daganatmintát csak akkor lehet kinyitni, ha a stádiumot a helyi patológus meghatározta. A helyi patológussal együtt a tumoranyagot molekuláris genetikai vizsgálat céljából el kell vinni, és az előírásoknak megfelelően el kell juttatni a Wilmstumorbankba. Megjegyzések: Bélyegző: Dátum: A sebész aláírása: Figyelem! Ezt a dokumentációs lapot a sebésznek azonnal ki kell töltenie a műtét után. Az operációs jelentés egy példányát meg kell küldeni a tanulmány igazgatójának. Kétoldali daganatok esetén mindkét oldalon egy űrlapot kell kitölteni. Minden egyes daganat- és áttétműtéthez külön űrlapot kell kitölteni (F3b). A daganatos műtétet követő egy éven belül jelentkező műtéti szövődményeket a gyermek onkológusnak külön lapon kell dokumentálnia. 1.0 verzió/2001. december

F4-2/4 Nekrózis és regresszív változások százaléka (makroszkópos vizsgálat):