Terápiás fejlemények a tardív diszkinéziákban - Neurológia - Universimed - Fókuszban az orvostudomány
Neurológiai Osztály, Wilhelminenspital, Bécs
E-mail: [email protected]
A tardív diszkinézia (TD) vagy a tardív diszkinézia kifejezés alatt a mozgászavarokat értjük, amelyeket a neuroleptikumok/antipszichotikumok hosszan tartó alkalmazása vált ki, és amelyek a kezelésük leállítása után tartósak. A következő cikk áttekintést nyújt a tardív dyskinesia osztályozásáról, kockázati tényezőiről és kezelési lehetőségeiről.
A TD-t meg kell különböztetni a neuroleptikumok által kiváltott akut mozgászavaroktól, amelyek a dopamin D2 receptor blokkolásának közvetlen következményei (1. táblázat). A TD-k túlnyomórészt koreikus vagy dystonic mozgási rendellenességek, beleértve a disztonikus tekinteteltéréseket is, amelyeket tardív okulogyrikus krízisnek neveznek. Az akathisia, a myoclonia, a remegés formái, a tik és a sztereotípiák etiológiai hozzárendelése a gyógyszer által kiváltottként kevésbé egyszerű. Vitatott, hogy a Parkinson-szindrómák valóban tardívak lehetnek-e sok éves neuroleptikus terápia után.
Elvileg az összes neuroleptikum/antipszichotikum és központilag ható dopamin receptor antagonista (például metoklopramid), amelyet antiemetikumokként használnak, kiválthatja a tardív dyskinesiát. Kivétel a kvetiapin és a klozapin, amelyeknél a kockázat valószínűleg elhanyagolható. Definíció szerint a betegeket legalább 3 hónapig dopamin receptor antagonistával kell kezelni. Idősebb embereknél a legalább egy hónapos expozíció a kritérium. A TD előfordulásának egyes eseteit néhány egyszeri neuroleptikum után adták le. Nem ritka, hogy a TD röviddel a krónikus neuroleptikus kezelés leállítása után jelentkezik. A kritérium az orális antipszichotikumok abbahagyását követő 4 héten belüli vagy a depó neuroleptikumok abbahagyását követő 8 héten belüli előfordulás. A TD késleltetett előfordulása azzal magyarázható, hogy a dopamin receptor blokkolók egyrészt kiváltják a TD-t, másrészt tüneti, szuppresszív hatást fejtenek ki a TD-vel szemben. A kiváltó anyag megszüntetése tehát leplezheti a problémát. A legújabb tanulmányok szerint a TD regressziós aránya, miután bekövetkezett, valószínűleg alacsony.
Epidemiológia és kockázati tényezők
Egy amerikai klinikai esetsor azt mutatta, hogy a metoklopramid a második leggyakoribb anyag, amely a TD-ért felelős a haloperidol után. Az érintettek gasztroenterológiai okokból (gasztroparézis, dyspepsia, reflux-betegség) többnyire hosszú távon, nagy dózisban vettek be metoklopramidot. A metoklopramid a szubsztituált benzamidok csoportjába tartozó D2 receptor antagonista (amelyhez például az amiszulprid tartozik). Az EMA ezért a metoklopramid folyamatos alkalmazásának időtartamát 5 napra korlátozta a TD jelentős kockázata miatt. Az alkalmi használat kockázatát, például a migrénes rohamok dokkolásakor, alacsonynak minősítik. Azonban akut extrapiramidális mellékhatásokkal járó egyedi eseteket (különösen akut dystonicus reakciókat) újra és újra megfigyelnek. A metoklopramid dopamin receptor blokkoló hatása miatt ellenjavallt a Parkinson-kórban. Alternatív terápia a domperidon, de alkalmazása a QT-megnyúlás kockázata miatt időben is korlátozott.
Klasszikus tardív dyskinesiák
A klasszikus TD-k leggyakrabban az orobuccolingualis régiót érintik ("orobuccolingualis dyskinesia"). A demográfiai kockázati tényezők közé tartoznak az idősebb emberek és a nők. Fenomenológiailag a klasszikus TD-k hozzárendelhetők a koreikus rendellenességek spektrumához. A korea legtöbb más formájával ellentétben a diszkinéziák meglehetősen sztereotipikusak, tartósan ismétlődőek, néha ritmikusak is („ritmikus chorea”). A száj, a nyelv és az állkapocs régió komplex, ismétlődő mozgásai fordulnak elő. A chorea elsődleges formáival ellentétben a homlok és a szem régiói alig érintettek. A nyelés általában szintén alig érintett. Az ujjak hajlító-meghosszabbító mozgásai, a törzs lengő mozgásai és a légzési diszkinézia gyakran társulnak. Az antikolinerg szerek a klasszikus koreikus tardív dyskinesiák fokozódásához vezetnek. A betegek gyakran más akut és/vagy tardív neuroleptikus indukálta mozgászavaroktól szenvednek egyidejűleg (1. táblázat).
Tardív disztóniák
A tardív disztóniák ritkábban fordulnak elő, de fogyatékossággal élnek, mint a klasszikus tardív diszkinéziák. A demográfiai kockázati tényezők a fiatalabb életkor és a férfi nem. A neuroleptikumok átlagos expozíciója rövidebb, mint a klasszikus tardív dyskinesiaé. A tardív dystoniák a test bármely részét érinthetik, de leggyakrabban a craniocervicalis régióban jelennek meg, klasszikusan retrocollisként. Az elsődleges dystóniához hasonlóan az érzékszervi trükkök („geste antagonistique”) gyakran hatékonyak. A mozdulatok fájdalmasak lehetnek.
A tardív diszkinézia terápiája
2007-ben a Cochrane Schizophrenia Group áttekintése, amely több mint 500 randomizált vizsgálatot vizsgált a TD kezelésével kapcsolatban, arra a következtetésre jutott, hogy a rendelkezésre álló adatokból levonhatók következtetések az egyik vizsgált anyag hatékonyságáról. Az addig megvizsgált anyagok közé tartoztak a benzodiazepinek, a béta-blokkolók, a tetrabenazin és a neuroleptikumok (redukció, abbahagyás, helyettesítés egy másik neuroleptikummal, neuroleptikumok, mint tüneti terápia). A 2007 utáni években randomizált vizsgálatok követték többek között az amantadint, a levetirazetamot, a B6-vitamint, a piracetámot és a ginkgot. Ezek a vizsgálatok többnyire kicsiek voltak, és módszertani hiányosságok jellemezték őket. Következésképpen egyetlen vizsgált vizsgálat esetében sem mutatható ki 1. osztályú bizonyíték a TD-ben mutatott hatékonyságra. Az Amerikai Neurológiai Akadémia egy 2013-as felülvizsgálatából a klonazepámot és a ginkgot B bizonyítékszinthez, a tetrabenazint és az amantadint pedig az alacsonyabb C bizonyítási szinthez rendelte.
Hasznos klinikai algoritmust javasol a TD tüneti terápiájára a Factor és munkatársai: Az antikolinerg szereket lehetőség szerint fel kell vonni a klasszikus TD-ben. Ha a TD továbbra is fennáll, a neuroleptikus terápiát fel kell függeszteni, ha pszichiátriai szempontból lehetséges. Ellenkező esetben mérlegelni kell a klozapinra vagy a kvetiapinra való átállást. Ha a klasszikus TD továbbra is fennáll, enyhe vagy mérsékelt súlyosság esetén a következő anyagokat kell figyelembe venni: amantadin, propranolol, klonazepam, levetiracetam, B6-vitamin vagy ginkgo. A tetrabenazin a választott gyógyszer súlyos TD esetén, vagy ha nem reagál olyan anyagokra, amelyeket elsősorban enyhe TD esetén kell alkalmazni. Tardív disztóniák esetén, ha a tünetek fokális dystonikus tünetek, a botulinum toxint kell figyelembe venni, súlyos generalizált formák esetén a mély agyi stimulációt (a globus pallidusban) kell figyelembe venni.
Az egyetlen, Ausztriában jóváhagyott TD elleni anyag a tiaprid és az amantadin volt. A tiaprid egy gyenge D2 receptor blokkoló hatású benzamid, de a bizonyítékok gyengék. Június óta a tetrabenazint a TD tüneti kezelésére is engedélyezték.
Tetrabenazin
A tetrabenazint az 1950-es években fejlesztették ki, mint antipszichotikumot, amelynek reserpin-szerű aktivitása van. A kezdeti klinikai vizsgálatok antipszichotikus hatékonyságot mutattak. A dopaminreceptor-blokkoló anyagok, például a fenotiazinok erősebb hatása miatt elhagyták a továbbfejlesztést antipszichotikumként. Antikoreikus hatásról először 1960-ban számoltak be. A vezikuláris monoamin transzporterhez (VMAT2) kötődve a tetrabenazin blokkolja a dopamin és más monoaminok transzportját a preszinaptikus vezikulákba, és így monoamin kimerüléshez vezet a központi idegrendszerben (1. ábra).
Számos randomizált és nem randomizált vizsgálat áll rendelkezésre különféle hiperkinetikus mozgászavarokról a tetrabenazin hatékonyságáról. A Huntington Study Group tanulmánya az Egyesült Államokban jóváhagyást nyújtott Huntington-kór egyetlen antikoreát-anyagaként. A TD-ben történő felhasználásra 5 nagyon kicsi, randomizált vizsgálat, kicsi, nem randomizált vizsgálatok és nagyobb esetsorozat adatai találhatók. Az első vizsgálat Londonban, 1971-ben, 6 betegnél, filmanyagon alapuló vak elemzéssel, a TD teljes eltűnését mutatta 3-nál, javulást 2 betegnél. 1999-ben egy egyszeres vak, randomizált vizsgálat dokumentálta az eredmény szignifikáns csökkenését a módosított AIMS-skálán, tetrabenazint alkalmazva 20, neuroleptikus vagy metoklopramid által kiváltott diszkinéziában szenvedő betegnél, videofelvételek segítségével. A tetrabenazin-kezelés átlagos időtartama 20 hét volt. Az objektív 55% -os javulás jól egyezett a szubjektív javulás mértékével (kb. 60%).
A tetrabenazin tipikus mellékhatásai a szedáció (kb. 30%), a parkinsonizmus (kb. 20%), a depresszió és az akathisia (egyenként kb. 10%), az ingerlékenység és az álmatlanság (egyenként 8%), valamint a gyomor-bélrendszeri panaszok (kb. 5%). A mellékhatások, különösen a szedáció, az adag csökkentése után gyakran gyorsan javulnak. A tetrabenazin rövid felezési ideje miatt könnyen szabályozható. A tetrabenazinnal végzett egyes öngyilkosságokat komolyan kell venni. A súlyos depresszió és az öngyilkosság ezért ellenjavallat a tetrabenazinnal szemben.
A rendelkezésre álló vizsgálatok adatai alapján a tetrabenazin hatékonysága TD-ben jónak tűnik. Kívánatos lenne azonban további randomizált vizsgálatok elvégzése. A hiperkinézia gyors, fázisos (vagyis inkább koreikus) komponensei valószínűleg gyorsabban reagálnak a terápiára, mint a lassabb, tónusos komponensek (dystonia). Úgy tűnik, hogy a kezeltek 60% -a hosszú távon részesül a terápiában, és évek után is tetrabenazinnal kezelik.