Terminális veseelégtelenség szarkóma terápia után Végső stádiumú vesebetegség szarkóma terápia után - PDF
Terminális veseelégtelenség a szarkóma terápia után Végső stádiumú vesebetegség a szarkóma terápia után 2014. március 28, 2014. nefrológia Onkológia Dorothea Baumann 1, Kerstin Amann 2, Eberhard Schlatter 3, Giuliano Ciarimboli 3, Hans-Georg Kopp 1, Martin Müller 1, Torsten Kluba 4, Gellert Bakos 5, Isabell Steinke 6, Hanno Bunz 1, Peter Weyrich 1, Ferruh Artunc 1 1 Orvosi Klinika, Tübingeni Egyetemi Kórház 2 Patológiai Intézet, Egyetemi Kórház Erlangen 3 Orvosi Klinika D, Kísérleti Nefrológia, Münster Egyetemi Kórház 4 Ortopédiai Klinika, Tübingeni Egyetemi Kórház 5 Patológia Intézet, Egyetemi Klinika Tübingen 6 Dialízisközpont Filderstadt 1/38. Oldal
Bevezetés> A veseelégtelenséget gyakran diagnosztizálják rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegeknél, amelyet maga a daganat és/vagy terápiák okozhatnak. > A rosszindulatú daganatok károsíthatják a vesét a tumor lízis szindróma, infiltráció, paraproteinemia, másodlagos glomerulopathiák vagy obstruktív rendellenességek révén [1]. > Egyes kemoterápiás szereknek nephrotoxikus hatása lehet a vesén belüli speciális károsodási mechanizmusok alapján. > Beszámolunk egy 67 éves betegről, akinek a sikeres kemoradioterápia befejezése után progresszív veseelégtelenség alakult ki. PubMed [1] Perazella M. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713 1721, 38. oldal, 2. oldal
Esettanulmány Anamnézis> Bemutatás az ortopédiai klinikán egy, a jobb ventrális comb egy éve fennálló subfascialis lágyrészdaganata miatt, amelyet a beteg érezhetett, és amelynek mérete most megnövekedett. > Nem voltak B tünetek vagy szenzomotoros hiányok. > Meglévő állapotok> artériás hipertónia> hiperkoleszterinémia> allergiás nátha és különféle ételallergiák> gyógyszeres kezelés> irbezartán/hidroklorotiazid 300/25 mg 1-0-0> atorvasztatin 20 mg 0-0-1> ASA 100 mg 1-0-0 3. oldal/38
Esettanulmány Fizikai vizsgálati eredmények> 67 év, súly 95 kg 175 cm magasságban, BMI 31 kg/m²> Cor> Pulmo> tiszta szívhangok, pulzusszám 76/min, vérnyomás 130/70 Hg> vezikuláris légzési zaj mindkét oldalon, nincs háttérzaj, nincs Csillapítás> has> hasfal puha, bélzajok, nincs nyomásfájdalom, nincs organomegalia> végtagok> a jobb hasi combon látható és tapintható, mozgatható, kb. 5 cm nagyságú; A keringés, a motoros és az érzékszervi funkciók épek> Nincs gerincfájdalom a gerincen és a vese csapágyain> Neurológiai állapot> Nincs rendellenesség
Esettanulmány Diagnosztikai laboratórium felvételkor Paraméter Érték Referencia tartomány Paraméter Érték Referencia tartomány Leukociták [1/µl] 6630 4000-9500 Nátrium [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobin [g/dl] 13,2 12,0-16,0 Kálium [mmol/l] 4,1 3,5 - 4,8 átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH) [pg] 30,1 27-34 kalcium [mmol/l] 2,2 2,1-2,3 átlagos corpuscularis térfogat (MCV) [fl] 87,9 80-93 foszfát [mmol/l] ne 0,8–1,5 vérlemezke [ezer/µl] 243 150–450 C-reaktív fehérje [mg/dl] 4,19 60 standard bikarbonát [mmol/l] nem említett 20-25 karbamid [mg/dl] 42 12-46 bázistöbblet [mmol/l] n.e. -3 - +2 MDRD-GFR = Az étrend módosítása vesebetegség-glomeruláris szűrési arányokban. máshova = nincs értékelve a 38. oldal 5. oldala
Esettanulmány Diagnosztika MRI comb> Megtalálásai? T1 súlyozás T2 súlyozás kontrasztanyag MRI, mágneses rezonancia tomográfia beadása után 6 oldal/38
Esettanulmány Diagnosztika MRI comb> kb. 5 cm hosszú, szubfasciális, kontrasztanyagot elnyelő lágyrész daganat az elülső középső combban (nyíl) T1-súlyozás T2-súlyozás a kontrasztanyag beadása után> stádiumú CT nem mutatott további terjedést. MRI, mágneses rezonancia tomográfia 7. oldal/38
Esettanulmány Diagnosztika A tumor biopsziájának hisztopatológiája a daganatból Hematoxylin-Eosin (HE) festés, ötszörös nagyítás HE festés, 20x nagyítás> Megtalálásai? 8. oldal 38-ból
Esettanulmány Diagnosztika A tumor biopsziájának hisztopatológiája * Hematoxilin-eozin (HE) festés, ötszörös nagyítás HE festés, 20x nagyítás> Leíró diagnózis: magas fokú (vérző nekrózis *), polimorf (a sejt alakja, nyilak alapján), myxoid szarkóma egyértelmű vonaldifferenciálás nélkül. > MIB-1 proliferációs ráta 20% (Borstel 1. sz. Antitestben készült). Nincs CD34, dezmin, caldesmon, panzytokeratin, S-100 expressziója. TNM T2b stádium N0 M0 (tumor méret [T]> 5 cm, nincs nyirokcsomó-érintettség [N], nincs metasztázis [M], AJCC III. Stádium [American Joint Committee of Cancer]). > Összességében a daganat kompatibilis lenne a myxofibrosarcomával; a biopsziás mintán korlátozott reprezentáció mellett nem lehet végleges diagnózist felállítani. 9. oldal 38-ból
Esettanulmány a szarkóma terápiáról> Interdiszciplináris szarkóma konferencia:> Neoadjuváns terápia az IAWS szerint (a lágyrész szarkómákkal foglalkozó nemzetközi munkacsoport) - a reszekció előtt ajánlott regisztrációs protokoll> Neoadjuvant kezelés az IAWS 2006. évi vizsgálati protokolljának megfelelően/m², d1) és ifosfamid (3 g/m², d1-3)> neoadjuváns radiokemoterápia további 2 hónapig volt 5 x 1,8 Gy/hét, 50,4 Gy céltérfogat-dózisig. 6 megavolt foton. Ezen túlmenően, ha ifosfamidot 3 g/m²-rel alkalmaztak d1 + 2-re hetente kétszer, a beteg regionális hipertermiát kapott (összesen 8 alkalmazás) 5 hónappal a diagnózis után> Postoperatív stádium: ypt1b, pnx, lokális R0, L0, V0, tumor fokozat: GX (Zn neoadjuváns terápia) 10. oldal/38
Esettanulmány Diagnosztika A daganat hisztopatológiája posztoperatív HE festés, ötszörös nagyítás> Megtalálásai? 11. oldal 38-ból
Esettanulmány A daganat diagnosztizálása hisztopatológia után posztoperatív HE festés, ötszörös nagyítás> Postoperatív reszekció (R0)> Jobb maradék daganatszövet (A további posztoperatív kúra során a plazma kreatinin koncentrációja 4,5 mg/dl kreatininig (mg/dl) normál tartomány: 0,6-1,1 5 kemoterápia kemoterápia kemoradioterápia reszekció 1,1 0,6 hónap 0 hónap 2 hónap 4 hónap 6 hónap 8 hónap 10 13. oldal/38
Esettanulmány Diagnosztika Laboratóriumi vizsgálatok Paraméter Érték Referencia tartomány Paraméter Érték Referencia tartomány Leukociták [1/µl] 6600 4000-9500 Nátrium [mmol/l] 145 136-148 Hemoglobin [g/dl] 9,4 12,0-16,0 Kálium [mmol/l ] 4,1 3,5–4,8 átlagos corpuscularis hemoglobin (MCH) [pg] 32,4 27-34 kalcium [mmol/l] 2,4 2,1–2,3 átlagos corpuscularis térfogat (MCV) [fl ] 93,6 80-93 foszfát [mmol/l] 0,5 0,8-1,5 vérlemezke [ezer/µl] 207 150-450 C-reaktív fehérje [mg/dl] 0,71 60 standard hidrogén-karbonát [ mmol/l] 21,9 20-25 karbamid [mg/dl] 106 12-46 bázisfelesleg [mmol/l] -1,9-3 - +2 MDRD-GFR, Az étrend módosítása vesebetegség-glomeruláris szűrési arányban 14. oldal 38-tól
Esettanulmány Diagnosztika Laboratóriumi vizsgálatok: Vizelet vizeletcsíkok Fehérje differenciálás a spontán vizelettől Paraméter Érték Referencia tartomány Paraméter Érték Referencia tartomány pH 5,0 4,8-7,4 Fehérje kiválasztás [mg/g kreatinin] 1000 Megtalálása? 15. oldal 38-ból
Esettanulmány Diagnosztika Laboratóriumi vizsgálatok: Vizelet vizeletcsíkok Fehérje megkülönböztetés a spontán vizelettől Paraméter Érték Referencia tartomány Paraméter Érték Referencia tartomány pH 5,0 4,8-7,4 Fehérje kiválasztás [mg/g kreatinin] 1000 Leginkább a proximális tubulus károsodás mintázata> A további tisztázás érdekében végezzen vese szúrást. 16. oldal 38
Esettanulmány Diagnosztika A vese lyukasztó hengerének áttekintése> Megtalálásai? HE festés, nagyítás 2,5 x 38. oldal
Esettanulmány Diagnosztika A lyukasztott vesehengerek áttekintése> Megfelelő vese biopszia 17 glomerulus HE festéssel, 2,5-szeres nagyítás, 18. oldal, 38. oldal
Esettanulmány Diagnosztikai fénymikroszkópia> Megtalálásai? HE festés, 20x nagyítás HE festés, 40x nagyítás 19. oldal/38
Esettanulmány Diagnosztika Fénymikroszkópia Veseszövet HE-festés, 20-szoros nagyítás HE-festés, 40-szeres nagyítás> A proximális tubuláris sejtek hatalmas károsodása csak a maradék bazális membrán (fekete nyilak) mellett. A disztális tubulusok épek (kék nyilak). Glomerulusok normálisak (piros nyilak). Inset: normál proximális tubulus ábrázolása (lila nyilak). 20. oldal 38-ból
Esettanulmány diagnosztika elektronmikroszkópia> Megtalálásai? 2000 x nagyítás, 38. oldal, 21. oldal
Esettanulmány Diagnosztika elektronmikroszkópia 2000 x nagyítás> Rendszeres glomeruláris alapmembránok, podociták ép lábfejjel (nyilak) 22. oldal 38
Esettanulmány Diagnózis> Vese lyukasztó henger a diffúz, potenciálisan részben reverzibilis tubuláris hámkárosodás legsúlyosabb jeleivel, megnagyobbodott és részben bizarr tubuláris hámsejtek, amelyek megfelelnek az ifosfamid-kezelés során bekövetkező toxikus károsodásoknak
Esettanulmány További tanfolyamok> 3,2 mg/dl kreatininnel történő kibocsátás, legalább 2 l napi ivás ajánlásával, a testsúly és a retenciós paraméterek rendszeres ellenőrzése, valamint a nefrotoxikus gyógyszerek kerülése> 2 hónappal később:> Visszatérés az orvosi sürgősségire, ha urémia kezdődik 3 héttel korábban a felső légutak lázas fertőzése után> hemodialízis megkezdése S-kreatininnel 10,7 mg/dl S-karbamid 164 mg/dl kreatininnel (mg/dl) 10 5 normál tartomány 1,1 0,6 hemodialízis hónap 0 hónap 2 hónap 4 hónap 6 hónap 8 hónap 10 24. oldal/38
Esettanulmány A vesepótló terápia lefutása> A hemodialízis megkezdése után hat hónappal később a vesék méregtelenítő funkciója nem javult jelentősen, a teljesen megmaradt diurézis ellenére. > Ezért a krónikus dialízis kezelés indikációját megadták. > Az eljárás nagyobb önállósága miatt a beteg át kíván váltani a peritonealis dialízisre. Ez azonban ellenjavallt volt a generalizált vastagbél diverticulosis miatt, két hónapon belül két diverticulitis epizóddal. > Az MRI-vel végzett utólagos vizsgálatok egyelőre nem mutattak semmilyen jelet az alapbetegség megismétlődésére. > Az itt beadott gadolinium-tartalmú kontrasztanyagot három egymást követő hemodialízissel kellett eltávolítani a nephrogén szisztémás fibrózis megelőzésére [1]. PubMed [1] Artunc F és mtsai. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 Kiegészítő: F1, 38. oldal, 25. oldal
Ifosfamid mellékhatásainak megbeszélése Gyakori mellékhatások (> 10%):> CNS: CNS toxicitás vagy encephalopathia (12-15%; antidotum: metilénkék a monoamin-oxidáz A gátlásához)> bőr: alopecia (83-90%; 100% kombinált terápiák esetén) > Endokrinológia/anyagcsere: metabolikus acidózis (31%)> gyomor-bél traktus: hányinger/hányás (47-58%)> vér: leukopenia (50-100%; 4. fokozat: 50%; legalacsonyabb: 8-14 nap), vérszegénység (38) Thrombocytopenia (20%, 3/4. Fokozat: 8%)> vese/urogenitális traktus: hemorrhagiás cystitis (6-92%; megelőzés Mesna alkalmazásával; kifejezett hematuria 8-12%) ritka mellékhatások (1-10%):> Bőr: phlebitis (2-3%)> gyomor-bél traktus: étvágytalanság (1%), emelkedett bilirubinszint (2-3%), emelkedett transzaminázszint (2-3%)> vér: neutropeniás láz (1%)> vese: veseelégtelenség (6) %)> Fertőzések (8-10%) www.uptodate.com 26. oldal 38-ból
Az ifoszfamid nephrotoxicitásának ismertetése> Az ifoszfamid a ciklofoszfamidhoz kapcsolódó alkiláns. Ifoszfamid-ciklofoszfamid> Mindkettő hasonló módon metabolizálódik és aktiválódik a májban a citokróm P450 rendszer által:> Először is, a C 4 atomnál végzett hidroxilezéssel képződik a daganatellenes hatású foszforamid mustár és az akrolein. Az oldallánc oxidációja klóracetaldehidet eredményez [1]. > A klóracetaldehid és az akrolein felelősek a toxikus mellékhatásokért:> Az akrolein toxikus hatást gyakorol az urotheliumra, és vérzéses hólyaghurutot indukálhat, amelyet a Mesna egyidejű beadása megakadályozhat. > A klór-acetaldehid felelős a neurotoxikus hatásokért. > A kettő közötti különbség a nephrotoxicitás, amely csak ifoszfamid esetén fordul elő. > Tubuláris toxicitás figyelhető meg, amely klinikailag Fanconi-szindrómához vezethet (glükózuria, foszfaturia, bikarbonaturia, kis molekulájú fehérjék kiválasztódása). PubMed [1] Kurowski V és mtsai. J Cancer Res Clinical Oncol 199; 117. Kiegészítés 4: S148-153, 27. oldal, 38. oldal
Az ifosfamid tubulotoxicitásának tárgyalása> Az ifosfamid tubulotoxicitásának mechanizmusát csak nemrégiben sikerült tisztázni:> Döntő szerepet játszik az ifosfamid humán szerves kationszállító hoct2 útján történő szelektív felvétele a proximális tubulus sejtbe [1]. luminalis H + H + Proximális tubuláris sejt MATE1 MATE2-K bazolaterális> A hoct2 a proximális tubulusban bazolaterálisan expresszálódik, és közvetíti a szerves kationok felvételét a vérből, amelyek más transzportereken keresztül luminalisan távoznak a sejtből és kiválasztódnak a vizelettel (ún. tubularisok) Kiválasztás). H + Na + + karnitin OCTN1 OCTN2 ATP hoct2 MDR1 ADP + P i X PubMed [1] Ciarimboli G és mtsai. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 szerves kation OCT2 szerves kation transzporter 2 MATE1/2-K többszörös gyógyszeres és mérgező vegyület extrúziós fehérje OCTN1/2 karnitin/szerves kation transzporter MDR1 multidrug rezisztencia fehérje 1 ATP adenozin triphopshat ADP adenozin difoszfát szervetlen foszfát P i
Beszélgetés az ifoszfamid tubulus toxicitásáról> Az ifosfamid a hoct2 szubsztrátja, és ezáltal felhalmozódik a proximális tubuláris sejtben [1]. > Mivel a citokróm P450 rendszer ott is expresszálódik, az ifoszfamid tovább metabolizálható foszforamid mustárrá, akroleinná és klóracetaldehiddé, ami nefrotoxikus hatásokhoz vezet a DNS alkilezésével [2]. > Az ifoszfamiddal ellentétben a ciklofoszfamid nem szubsztrátja a hoct2-nek. > Ez magyarázza a ciklofoszfamid nefrotoxicitásának hiányát, bár az anyagcsere nagyon hasonló. luminalis H + H + H + Na + + karnitin MATE1 MATE2-K OCTN1 OCTN2 MDR1 X Proximalis tubulus sejt ATP ADP + P i ifosfamid foszforamid mustár akrolein klóracetaldehid hoct2 bazolaterális ifosfamid ciklofoszfamid PubMed Al Pubimbed [PubMed Pubimbed]. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 [2] Kurowski V és mtsai. J Cancer Res Clinical Oncol 199; 117. Melléklet: S148-S153 A szerves kation OCT2 szerves kationszállító 2 legendája MATE1/2-K multidrug és toxikus vegyület extrudációs fehérje OCTN1/2 karnitin/szerves kation transzporter MDR1 multirezisztencia fehérje 1 ATP adenozin-trifoszfát ADP adenozin-difoszf szervetlen foszfát P i 29. oldal, 38. oldal
A vita következtetése> Az ifosfamid végső veseelégtelenséget okozhat a tubulus toxicitása révén, ami annak oka lehet, hogy a szerves kation transzporter (hoct2) intracellulárisan felveszi a proximális tubulust. > Az ifoszfamid-terápia után, különösen felnőtteknél, hosszú éveken át szorosan figyelemmel kell kísérni a retenciós paramétereket és a vizeletben bekövetkező károsodás jeleit a vesefunkció károsodásának korai stádiumban történő felismerése érdekében. 34. oldal 38-ból
Összefoglaló absztrakt előzmények és felvételi eredmények: Egy 67 éves férfi betegben progresszív veseelégtelenség alakult ki egy lágyrész szarkóma sikeres kezelését követően, amely a neoadjuváns radiokemoterápia utáni műtéti reszekciót, doxorubicin (kumulatív dózis 180 mg/m²) és ifoszfamid ( kumulatív dózis 33 g/m²). Vizsgálatok: A plazma kreatinin koncentrációja 4,5 mg/dl-re emelkedett. A glükózuria és az α1-mikroglobulinuria kimutatásakor vesebiopsziát végeztünk. Diagnózis, kezelés és lefolyás: A szövettani elemzés masszívan sérült tubulusokat tárt fel, amelyek az ifoszfamid toxikus hatásával magyarázhatók. A glomerulusok nem érintettek, és normálisnak tűntek. Két hónapos konzervatív terápia után a páciens urémiás szindróma alakult ki, amely hemodialízist igényelt. Amióta a veseműködés nem állt helyre, bár megmaradt a diurézis. Következtetések: Az ifoszfamid tubulotoxikus hatással végstádiumú vesebetegséget okozhat, amely az emberi szerves kationtranszporter 2 (OCT2) révén a proximális tubulusba történő szelektív intracelluláris felvétel eredménye lehet. Kulcsszavak: ifosfamid tubulotoxicitás végstádiumú vesebetegség OCT2 36. oldal, 38. oldal
DMW hozzászólások a témához (válogatás) Thieme ejournals Lindner, L. H. Issels, R. D. Lágyrész szarkóma: új eredmények és fejlemények Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (31/32): 1556-1559> Abendroth, A.; Bauer, S. Adjuváns kemoterápia lágyrész szarkómához? Egyértelmű igen és nem Dtsch med Wochenschr 2013; 138 (41): 2107-2110> Kruger, B.; Benck, U. Singer, T.; Krämer, B. K. vese diszfunkció gyógyszeres kezelés miatt Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (38): 1873-1877> Riegel, W .; Kruger, B.; Schnülle, P. Dialízis terápia és vesetranszplantáció Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (49): 2567-2570> Feldkamp, T.; Bienholz, A; Kribben, A. Akut veseelégtelenség Dtsch med Wochenschr 2011; 136 (5): 194-197, 38. oldal