Β-thalassemia - A hepcidin Medicinesciences terápiás reményei
Sophie Vaulont 1 * és Dominique Labie 2 **
1 Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Párizs, Franciaország
2 Inserm U567, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Párizs, Franciaország
A testben a vas homeosztázisa a duodenális villus érett enterocitáinak vashabszorpciójának szoros ellenőrzésén alapul. A hepatocita által szintetizált kis fehérje, a hepcidin kimutatták, hogy kulcsfontosságú hormonális peptid a vas metabolizmusában, amely képes gátolni az étkezési vas bélben történő felszívódását.
Két évvel ezelőtt beszámoltunk egy eritroid faktor, a GDF15 azonosításáról - amely a TGFβ szupercsalád tagja (átalakító növekedési faktor béta) -, amelynek medulláris termelése nagymértékben megnő a β-thalassemiás betegeknél. Ez a hepcidin szintézisének gátlásához vezethet, és ezáltal közvetett módon megkönnyítheti ezeknél a betegeknél az ineffektív eritropoézisre jellemző vas túlterhelést [1]. Míg a hepcidin represszió molekuláris mechanizmusai terén kevés előrelépés történt, ezzel szemben jelentős előrelépés történt annak a demonstrációnak a bemutatásában, hogy ez a hormon represszió káros hatással van a vas túlterhelésére és a thalassemiával járó erythropoiesis rendellenességeire. Cikkéből Klinikai vizsgálati folyóirat, Gardenghi et al. demonstrálja a hepcidin terápiás hatásait thalassemiaban, és mutassa meg, hogy ez a hormon kettős szinten hat a vas túlterhelésének korrigálásával és a hematológiai paraméterek javításával.
Thalassemias
Természettörténet és molekuláris hibák
Az α-globin láncok túlzott termelésének következményei a β-thalassemiában. Az elsődleges folyamatokat narancssárgával, a kompenzációs folyamatokat sárgával mutatják EPO: eritropoietin; GR: vörösvértestek. Szerint [11].
A molekuláris hibák többnyire pontmutációk vagy mikrodeletziók/addíciók, amelyek a globin gén összes kódoló vagy nem kódoló régióját érintik, és gátolják a fehérje bioszintézis minden szakaszát. Megkülönböztetünk β 0 -talassemiákat és β + -talassemiákat, attól függően, hogy van-e a Hb részleges szintézise vagy sem, de konstans genotípus/fenotípus kapcsolat nem volt megállapítható. A hatástalan erythopoiesis következménye a thalassemia fémjelzi az enterociták fokozott vasfelszívódását, a transzferrin fokozatos telítettségével. Vértranszfúzióval összefüggésben elmagyarázza, hogy a vas túlterhelése állandó a homozigóta béta-thalassemiában.
Terápiás megközelítés
Az első terápiás megközelítés, a vérszegénység transzfúzióval történő korrigálása, mélyen megváltoztatta a betegség lefolyását, és lehetővé tette a betegek túlélését. Mindazonáltal folyamatos vas kelátképző terápiával kell kombinálni, mivel ez a kóros masszív vasfelhalmozódást okozza, amelyet a β-thalassemia szövődményeinek fő forrásának tekintenek. Az élet második vagy harmadik évtizedétől kezdve a vas túlterhelése uralja a klinikai képet szisztémás rendellenességekkel: lerakódások a szívizomban és az endokrin mirigyekben, cukorbetegség, májproblémák, és az alanyok 20-30 év között szívelégtelenségben halnak meg. A dezferoxamin injekció a fő kelátképző, plusz orális kelátképzők, deferipron és deferasirox [3]. A thalassemia egyetlen gyógyító kezelése egy HLA-kompatibilis donor csontvelő-transzplantációja, amely kiváló eredményeket hozott Olaszországban, majd Franciaországban, néhány száz beteg sorozatában [4]. A génterápia jövője, annak ellenére, hogy a közelmúltban sikerrel járt egy prototípus-ügyben [5], nem ismert, és ez a megközelítés úgy tűnik, hogy jelenleg nem felel meg a gazdasági és demográfiai igényeknek.
Ebből a szempontból vették figyelembe a thalassemia egérmodelljében a hepcidin terápiás megközelítését. Az egér th3 /+ Az alkalmazott heterozigóta olyan deléció esetén, amely kiküszöböli a két β-dúr és β-minor gént, és olyan tünetegyüttest mutat be, mint a thalassemia intermedieré, anaemia, keringő éretlen eritroid sejtek, lép- és májvas felhalmozódása, vasszérum emelkedése és transzferrin telítettség. Sajnos az egerek th3/th3 amelyben a β-globin gének hiányoznak, az embrionális szakaszban meghalnak.
Hepcidin, a thalassemia terápiás eszköze
Hepcidin, a vas hormon
A hepepidin egy kicsi hormonális peptid (25 aminosav), amelyet elsősorban a máj termel és a keringésbe enged. Ez a peptid a központi vasegyensúlyozó hormon a szervezetben. A hepcidin megakadályozza az enterocitákból származó vas, az étkezési vas bélben történő felszívódásának helyét és a makrofágokat, a hemoglobinból származó vas újrahasznosításának helyét azáltal, hogy lebontja a ferroportint, amely a sejtek membránjában jelen lévő vasexportőr [6]. A Hepcidin ezért hiposziderémiás hormonként működik.
A hepcidin termelését növeli a vas, ezáltal korlátozza a visszafordíthatatlan szövetkárosodásért felelős fém felhalmozódását és elősegíti a ROS termelését. Ezzel szemben olyan körülmények között, amikor a testnek vasra van szüksége (elégtelen bevitel, fokozott eritropoézis, hipoxia stb.), A hepcidin szintézis elnyomódik, hogy lehetővé tegye a fém hatékony mobilizálását. Az ezt a választ kontrolláló jelek valószínűleg többszörösek: a transzferrin telítettségének csökkenése, az eritropoietin szintje (amelynek injekciója elnyomja a hormon expresszióját), oldható eritropoetikus faktorok, amelyeket még nem azonosítottak. A hepcidint ezért "ferrosztátként" mutatják be, amely lehetővé teszi a vas mennyiségének a test igényeihez történő igazítását [7].