Thymus változásai és autoimmunbarát tűz
Az autoimmun betegségek evolúciós biológiája
Ha a csecsemőmirigy felépítése, egyes komponenseinek működése, valamint gyermekkorától kezdve történő regressziójának előnyei és hátrányai nincsenek teljesen tisztában, nem meglepő, hogy vitatható a csecsemőmirigy normális vagy kóros fejlődése és az összes lehetséges autoimmun betegség közötti kapcsolat.
Mint például gyakran előfordul, nem könnyű megkülönböztetni az okot és a következményt: A thymus furcsán fejlődik egy autoimmun betegség miatt? A szerv rendellenes fejlődése az autoreaktív T-sejtek perifériába történő kibocsátásához vezet-e, és ezáltal autoimmun rendellenességhez? Mindkét fejlesztés felrázza egymást? Vagy mind az autoimmun betegség, mind a thymus helytelen fejlődése valamilyen harmadik következménye, például a T-sejt prekurzorainak genetikai eltérése?
Nem is próbálok összefüggő átfogó képet levezetni az irodalomból, hanem egyszerűen egymás mellé állítom a különböző szerzők állításait.
1. Timómák és autoimmun betegségek
A thymomákban (a thymus epitheliális sejtjeinek daganatai) a rendellenes állapotú T-sejtek gyakran kerülnek a keringésbe, amelyek valószínűleg felelősek a timómákhoz társuló autoimmun betegségekért, mint például a myasthenia gravis (MG). Mi okozza a timómákat, nem ismert.
C. R. Thomas, C. D. Wright és P. J. Loehrer (1999): Thymoma: a technika állása (PDF)
Az MG-betegek 10-15 százalékának van timoma; A timómában szenvedők 30 százaléka rendelkezik MG-vel. A thymomákkal (a betegek kevesebb mint 5-10% -ánál) a következők is összefüggenek: akut pericarditis, Addison-kór (mellékvese-elégtelenség), agranulocytosis, alopecia areata, fekélyes vastagbélgyulladás, Cushing-kór, hemolitikus vérszegénység, limbikus encephalopathia, myocarditis, myocarditis Panhypopituitarismus, káros anaemia, polymyositis, rheumatoid arthritis, sarcoid, scleroderma, sensomotoros radiculopathia, merev személy szindróma, szisztémás lupus erythematosus (SLE) és thyreoiditis. E betegségek többsége autoimmun betegség.
2. A csecsemőmirigy behatolása és autoimmun betegségek
A tanulmány szisztémás szklerózisban (SSc) és reumás ízületi gyulladásban (RA) szenvedő betegeknél a thymás rendellenességeket kereste, amint azt más autoimmun betegségek esetében már bizonyították. A vizsgálatban résztvevők legalább 40 évesek voltak. A hiányos thymus involúció (a thymus maradékai 7 mm-nél vastagabbak) szignifikánsan gyakrabban fordult elő SSc-ben (15%) és RA-ban (14%) szenvedő betegeknél, mint a kontroll csoportban (0%).
A szerzők szerint a csecsemőmirigy involúziója és az ennek eredményeként megnövekedett autoreaktív T-sejtek felszabadulása növeli az autoimmun betegségek kockázatát idős korban. A vizsgálat során Foxn1 knockout egereket használtak annak megvizsgálására, hogy ez vonatkozik-e krónikus gyulladásra is: igen. Ha a Foxn1 gént "kiütik", akkor az involzió felgyorsul, míg a test többi része fiatal marad. Az involzió miatt a T-sejtek röviddel a csecsemőmirigy elhagyása után aktiválódnak, ami krónikus gyulladás jeleivel társul: a sejtek behatolása nem nyirokszövetbe, megnövekedett TNF-α termelés, emelkedett IL-6 szint a szérumban. Nem a csökkent Treg-termelés, hanem a negatív szelekció kudarca a csökkent Aire-expresszió miatt autoreaktív T-sejt klónok kialakulásához vezet.
A T-sejt által közvetített autoimmun betegségekben szenvedő betegek immunrendszeri rendellenességeket mutatnak, amelyek idős emberekre emlékeztetnek. Az autoimmun betegségek előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik. Az immunoszenzencia detektálása RA-ban és sclerosis multiplexben (SM) szenvedő emberekben TREC-ek (T-sejt-receptor excíziós körök) és CD4 + CD28-T-sejtjeik aránya: kevesebb TREC-érték RA-ban és SM-es betegeknél, mint azonos korú kontrollokban a korai tímiás involúcióhoz. Néhány beteg vérében a CD4 + CD28 - T-sejtek aránya is jóval magasabb volt, mint az azonos korú egészséges embereknél. -> Korai tímusz involúció és ezáltal az immunrendszer öregedése genetikai felépítéssel és megfelelő környezeti feltételekkel elősegítheti az autoimmun betegségek kitörését.
A szerző szerint mind az RR-MS, mind a PP-MS korai csecsemőmirigy-involúcióhoz vezet, amely megváltoztatja a perifériás T-sejt homeosztázisát és maguk a T-sejtek is, ami hozzájárul a patogenezishez. A homeosztatikus T-sejtek proliferációjának feladata a tímustermelés csökkenésének kompenzálása az életkorral és az involzióval. TREC mérések: A naiv T-sejtek thymus exportjának szintje fiatal RR és PP-MS betegeknél megegyezik a 30-40 évvel idősebb egészséges emberekével. Nagyon fiatal betegeknél (gyermekkori SM) a memória T-sejtekhez viszonyított arány naivabb, mint az idős embereknél; Tregjeik csökkent elnyomó erővel bírnak. Ez azt jelentheti, hogy nem a krónikus gyulladás, hanem az idő előtti csecsemőmirigy involúziója és az azt követő autoreaktív klónok homeosztatikus proliferációja okozza a T-sejt károsodását az SM-ben.
Egészséges felnőtteknél a naiv CD4 + T-sejtek körülbelül 92 százaléka származik homeosztatikus proliferációból, RR-MS-ben 95 százalék, PP-MS-ben körülbelül 99 százalék. Ez egy egérmodellre emlékeztet, amelyben a lymphopenia (limfocita hiány) növeli a homeosztatikus proliferációt, ami viszont autoimmun cukorbetegséget vált ki.
Normális esetben az emberi csecsemőmirigy éves szinten 5 százalékkal csökken 1-10 éves gyermekeknél, 3 százalék tinédzsereknél és fiatal felnőtteknél, és kevesebb, mint 1 százalék évente időseknél. Egészséges embereknél a csecsemőmirigy exportja exponenciálisan csökken; 35 évesen még mindig napi 2 * 108 CD4 + T-sejt körüli, 60 évesen csak napi 5 * 107 CD4 + T-sejt körül van. RR- és PP-MS-ben 35 évesen napi 106 sejtnél kevesebb, és ez az alacsony szint körül marad. Ezek a változások gyakran jóval az SM megjelenése előtt kezdődnek, valószínűleg gyermekkorban vagy pubertáskorban. Nem világos, hogy az idő előtti involziót belső vagy külső tényezők (például az Epstein-Barr vírus fertőzése) váltják-e ki. Az sem világos, hogy az SM miért csak gyermekkorban tör ki az érintettek kis részében.
3. Thymus ápoló sejtek és autoimmun betegségek
J. C. Guyden és M. Pezzano (2003): Thymic Nurse Cells: A mikrokörnyezet a timocita fejlődéséhez és kiválasztásához (PDF, itt csak a IV D szakasz - társulás autoimmun betegségekkel - kiértékelve)
Számos autoimmun betegség társul a thymus nővérsejtjeinek csökkenésével, beleértve a pajzsmirigy-gyulladást és az SLE-t. Különböző autoimmun betegségek, például 1-es típusú cukorbetegség (T1D), pajzsmirigy-gyulladás vagy SLE állatmodelljeiben eltéréseket észleltek a thymus epithelialis sejtjeinek megoszlásában a thymus szövetében. Az emberi autoimmun pajzsmirigy-gyulladás (elhízott törzsű csirkék) csirkemodelljében a csecsemőmirigy már 50% -kal kevesebb nővérsejtet tartalmaz, mint a kikeléskor. A NOD egerekben z-t találunk. B. mTEC-k nemcsak a gödörben, hanem a kéregben is hiányoznak, és hiányzik a kéreg és a héj közötti határzóna, amelyben valószínűleg a negatív szelekció nagy része végbemegy. Egy másik egérmodell határozottan azt sugallja, hogy a nővérsejtek jelentősen hozzájárulnak az autoreaktív timociták negatív szelekciójához. Az SLE modelljének számító NZB egerekben nagy hiányosságok vannak a kéregben, amelyben nincsenek sem ápoló sejtek, sem más cTEC-ek. Az NZB és NZB/W-F1 egerekben 30-50 százalékkal kevesebb nővérsejt van, mint a normál egerekben, és a hiány az életkor előrehaladtával növekszik. Közvetlenül az IgG-titer megemelkedése előtt, amely a betegség kezdetét jelzi ezeknél az állatoknál, a nővérsejtek száma hirtelen csökken.
Az autoimmun betegségek számos állatmodelljében az autoreaktív timociták apoptózisa zavart szenved; a normálértékek 20 százaléka alá csökken. Az apoptotikus sejtek főleg a kéregben találhatók a kéregben. Az adhéziós molekula megváltozott expressziója okozhatja a timociták ápoló sejtek általi alacsonyabb felvételét.
Az apoptotikus sejtek olyan módosított autoantigének forrásai lehetnek, amelyekre az autoreaktív T-sejtek reagálnak. Ha a csökkent nővérsejtek lehetővé teszik az autoreaktívabb T-sejtek túlélését, vagy ha ezeknek az autoantigéneknek a makrofágok általi bemutatása zavart (pl. A nővérsejtekben), akkor egy gyulladás (pl. Krónikus fertőzés esetén) később a megfelelő módosított autoantigének felszabadulásához vezethet a haldokló sejtekből, és így vezethet a tolerancia lebontásához. A NOD egerek és más autoimmun modellek makrofágjainak megváltozott citokinprofilja van, különösen a normálnál jóval alacsonyabb IL-1β termelés. Az IL-1β elengedhetetlen az autoantigének ápoló sejtek általi helyes bemutatásához és az ápoló sejtek által közvetített kettős pozitív timociták kiválasztásához, így hiánya gyengíti a negatív szelekciót.
4. Hassall testek és autoimmun betegségek
A Hassall-testeket a medulláris thymus epithelialis sejtek (mTEC) terminális szakaszainak tekintik. Területegységre jutó számuk ebben a vizsgálatban szignifikánsan megnőtt a thymás hiperpláziában szenvedő MG-s betegeknél (megnagyobbodás, túlzott sejtképződés). Az mTEC-k megváltozott differenciálódása feltehetően a hiperpláziával és az MG megjelenésével jár.
5. Hiba az autoantigén megjelenésében a thymusban
V. Geenen (2014): A csecsemőmirigy 2013-ban: egy „vestigialis” szervtől az immunológiai önállóságig és az autoimmunitásig (PDF, itt csak egy rész az autoimmun betegségekről, 181-184. Oldal, kiértékelve)
1-es típusú cukorbetegség (T1D): Ez elsősorban nem a hasnyálmirigy betegsége, hanem egy csecsemőmirigy-hiba következménye, amely befolyásolja az inzulincsaláddal szembeni központi tolerancia kialakulását. Az emberi 1-es típusú cukorbetegség állatmodelljében az újszülötteknél a csecsemőmirigy eltávolítása megakadályozza a betegség kialakulását, csakúgy, mint a csecsemőmirigy átültetése cukorbetegséggel szemben rezisztens, cukorbetegségre hajlamos patkányba. Az IDDM2 génben a T1D kockázati allélekkel rendelkező magzati csecsemőmirigyben a normálnál kevesebb transzkript van.
A tímusz inzulin feladata a hasnyálmirigy inzulintermelő béta sejtjeivel szembeni központi tolerancia közvetítése. Az Ins gént a csecsemőmirigy mTECS-ében a kiindulási ponttól eltérő kiindulási ponttól olvassák le, és az autoimmun regulátor (AIRE) vezérli, amely transzkripciós faktor főleg a thymus hámsejtjeiben fejeződik ki. Az AIRE mutációk az APS-1 vagy az APECED ritka poliendokrin autoimmun betegséghez vezetnek.
Az enterovírus Coxsackie B4 fertőzése a csecsemőmirigy diszfunkciójához és ezáltal az inzulinfehérje család toleranciájának romlásához vezethet. A vírus képes megtámadni az emberek és az egerek csecsemőmirigyében található hámsejteket és timocitákat, és ezáltal központi toleranciát indukálhat saját komponenseivel szemben.
Autoimmun pajzsmirigy-gyulladás: Általában az összes fő pajzsmirigy-antigén expresszálódik a csecsemőmirigy hámsejtjeiben. A thymus hiperpláziát gyakran észlelik a Graves-kórban, és lényegesen kevesebb tirotropin-receptort (TSHR) írnak le a Grymus-veszélyeztetett allél esetén homozigóta emberek thymusjában, mint azok helyett, akik védőalléleket örököltek.
Autoimmun betegségek, amelyek nem az endokrin szerv (azaz egy mirigy) ellen irányulnak: egerekben és emberekben a myozin hibája A thymus hámsejtjeiben található expresszió kulcsfontosságú szerepet játszik az autoimmun myocarditisben (a szívizom gyulladása). Az MPRE fehérje AIRE által közvetített központi toleranciájának hiánya (mielin fehérje nulla) elősegíti a Th1 autoimmun reakciókat a perifériás idegekkel szemben.
A szervspecifikus autoimmun betegségek domináns T-sejtes célpontjai közül sok az AIRE által közvetített központi tolerancia „lyukaira” vezethető vissza. Bizonyos autoantigének nagyon gyenge expressziója korrelál a megfelelő autoreaktív T-sejtek és autoantitestek felhalmozódásával, például a miozin nehézláncának alfa-formájával (MHC-α, autoimmun az autoimmun myocarditisben) vagy a glutamát-dekarboxiláz-2-vel (GAD2 = GAD65) és a cink transzporter 8 (ZNT8) 1-es típusú cukorbetegségben.
Egyes autoantigén gének szabályozó szekvenciáiban lévő genetikai polimorfizmusok, amelyek befolyásolják az mTEC-ek expressziójának szintjét, de a megfelelő perifériás szövetekben nem, korrelálnak a szerv-specifikus autoimmun betegségek iránti fogékonysággal. Ilyenek például az inzulin gének 1-es típusú cukorbetegségben, az acetilkolin receptor alfa-láncának génje myasthenia gravisban és a TSHR gén a Graves-kórban.
Hasonló hatásai vannak, ha egy domináns T-sejt epitóp csak a periférián expresszálódik és nem a thymusban - vagy az alternatív splicing miatt, vagy azért, mert az mRNS transzkripció nem indulhat el megfelelően az mTEC-ben.
Ezenkívül az enzimek poszttranszlációs úton módosíthatják a perifériás szervekben található autoantigéneket úgy, hogy bizonyos T-sejtek reagáljanak rájuk, bár toleránsak a csecsemőmirigyben megjelenő módosítatlan autoantigénekkel szemben. Ilyenek például a II-es típusú kollagén glikozilezése, az agrekán és a vimentin citrullinációja reumatoid artritiszben és az inzulin dezaminálása 1-es típusú cukorbetegségben.
A thymusban az antigént bemutató különféle sejtek részt vesznek a pozitív és negatív szelekcióban. Az antigének előállításakor lizoszómás proteázokat (azaz fehérje-emésztő enzimeket használnak lizoszómákban, enzimeket tartalmazó vezikulák) használnak, beleértve az úgynevezett katepszineket vagy Cat. Nyilvánvalóan különböző proteázokat alkalmaznak a thymus kéreg pozitív szelekciójában és a thymus csontvelőjében negatív szelekcióban (vagy a kéreg és a velő határán), így különböző peptidkészleteket mutatnak be a timociták számára.
Az antigén feldolgozása során a fehérjék lebomlása vagy a T-sejt epitópokat képes bemutathatóvá tenni, vagy elpusztíthatja őket. Ha a fontos autoantigén epitópok elpusztulnak, mielőtt a csecsemőmirigyben megjelennének, akkor a negatív szelekció során nem alakulhat ki velük szemben centrális tolerancia. Például azok az egerek, amelyekben a katepszin S génje ki van kapcsolva, ellenállnak bizonyos, kísérletileg kiváltott autoimmun rendellenességeknek. A Cathepsin S valószínűleg úgy vágja le a fehérjéket, hogy akkor hiányoznak bizonyos T-sejt-epitópok, amelyeket a későbbi autoimmun reakciók megelőzése érdekében be kell mutatni a T-sejteknek. Egerekben a CatS inhibitorok megelőzhetik vagy legalábbis csökkenthetik bizonyos kísérleti autoimmun betegségeket. Az ilyen eredményeket azonban nem lehet egyszerűen átvinni az emberekre.
A kortikális csecsemőmirigy hámsejtjei (cTEC) nagyon keveset expresszálnak a „szokásos” antigént feldolgozó proteázokból (például AEP, CatS, CatB és CatD), de észrevehető mennyiségben CatG-t. Emberben a CatV kizárólag a cTEC-ekben expresszálódik. A csecsemőmirigyben található hámsejtek (mTEC) a vizsgált proteázok bármelyikéből nagyon keveset termelnek.
A dendritikus sejtek felvehetnek (auto) antigéneket a periférián, és bemutathatják azokat a csecsemőmirigyben. Ez fontos kiegészítője az autoantigének bemutatásának, amelyek az Aire transzkripciós faktornak köszönhetően a medulláris thymus hámsejtjeiben termelődnek, és a negatív szelekció során a timociták elé kerülnek. Az emberi thymusban két fontos, 1-es típusú diabétesz autoantigén, a proinsulin és a GAD nem fordul elő az epitheliális sejtekben, de a dendritikus sejtekben előfordul.
A CatS különösen aktív a csecsemőmirigy dendritikus sejtjeiben, amely nyilvánvalóan kulcsszerepet játszik az autoantigének mielin-fehérje (MBP) és a proinzulin bemutatásában, amelyekkel szemben a centrális tolerancia két viszonylag gyakori autoimmun betegségben: a sclerosis multiplexben és az 1-es típusú cukorbetegségben sikertelen.
A CatS levágja az MBP-t a 85-99 epitópban, azaz H. a fehérje 85. és 99. aminosavától kezdve, és a proinsulin feldolgozása során öt ismert epitópot képes elpusztítani ebből a fehérjéből. CatS nélkül azonban a proinsulin egyáltalán nem mutatható ki a timociták számára. Ezért szükséges, hogy a csecsemőmirigy működjön, de megbízhatatlanul működik, így néhány autoantigén-proinzulinra reagáló T-sejt-klón elkerülheti a negatív szelekciót.
Egy gondolat a "Thymus-változások és autoimmun betegségek" témában
Köszönöm ezt a nagyon tanulságos összefoglalást egy nagyon összetett témáról.
Jómagam olyan autoimmun betegségben szenvedek, amelyet már régóta nem ismertek fel.
4 évvel ezelőtt eltávolították a csecsemőmirigyemet, mert annyira megnagyobbodott. Ez hiperplázia volt. Úgy tűnik, hogy az immunrendszer kisiklása összefüggésben van a csecsemőmirigy változásával, főleg autoimmun reakciókkal, amelyek idegeket vagy izmokat is érintenek. Felmerül a kérdés, hogy melyik következett be először: a csecsemőmirigyben bekövetkezett változás, amely kiváltotta az autoimmun reakciót, vagy fordítva történt?
Sajnos a mirigy eltávolítása csak bizonyos betegségekre, például a myasthenia gravisra vagy az Isaac-szindrómára (egyes esetekben) hat pozitívan.
Úgy tűnik, hogy a kollagenózisban szenvedő betegek nem részesülnek előnyben eltávolításukból.
Általánosságban elmondható, hogy még sok kutatást kell elvégezni az autoimmun területen, túl sok mindent kell még megtanulni.