Transz-bél koleszterin kiválasztás (TICE) - A koleszterin tisztításának új útja
Claire Blanchard, #, François Moreau, #, Bertrand Cariou és Cédric Le May *
IRS-UN, mellkasintézet, Inserm egység UMR 1087/CNRS UMR 6291, 8, quai Moncousu, 44007 Nantes Cedex 1, Franciaország
A beleknek döntő szerepe van a kolomesz felszívódásában és nyirokelválasztásában chilomicronok formájában. A kiválasztódás felfedezése ford-A bél koleszterin (TICE) fokozza a belek szerepét a koleszterin anyagcserében. A CTBT indukálható, kiegészíti az epevezetéken keresztül történő kiválasztást, és lehetővé teszi a koleszterin közvetlen eltávolítását a bél lumenében lévő vérből. Ezt az utat rosszul jellemzik, de a TICE-ben a közelmúltban számos molekuláris szereplőt azonosítottak. Két tanulmány azt mutatja, hogy a TICE részt vesz a reverz koleszterinben, az antiaterogén transzportban, ami azt sugallja, hogy stimulálása segíthet csökkenteni a szív- és érrendszeri betegségeket.
A vékonybél döntő szerepet játszik az étrend és az epe koleszterin felszívódásában, valamint nyirokszekréciójában chilomicronként (lipoprotein exogén módon). A közelmúltban megjelent egy új anyagcsere-út, a TICE (a koleszterin bélből történő kiválasztása), amely központi szerepet játszik a koleszterin anyagcserében. A TICE egy indukálható módszer, amely kiegészíti a hepatobiliaris utat, és lehetővé teszi a plazma koleszterin eliminációját az enterocitákon keresztül közvetlenül a bél lumenébe. Ezt az utat rosszul jellemzik, de a TICE számos molekuláris szereplőjét nemrégiben azonosították. Bár vita tárgya, két független tanulmány szerint a TICE részt vesz az anti-atherogén reverz koleszterin transzport útvonalban. Így a TICE egy innovatív gyógyszercél, amely csökkenti a szív- és érrendszeri betegségeket.
C. Blanchard és F. Moreau egyenértékűen járultak hozzá a kézirat megírásához.
A kiválasztás sematikus ábrázolása ford-a bél koleszterinszintje és az epeürítés.
2007-ben Groen holland csapata mutatta be először a kiválasztódás létezését ford-bélvér koleszterin (ICST) (1.ábra) [8]. A kutatók epevezeték-eltérítést hoztak létre, és a bél lumenét koleszterin-akceptorokat tartalmazó izo-ozmotikus oldattal perfundálták; majd 30 perccel a radioaktív koleszterin intravénás injekciója után megmérték annak megjelenését a bél perfúzióiban. Végül ugyanez a csoport kimutatta, hogy a TICE főleg a bél proximális részén aktív; a szerzők becslései szerint a C57BL6 egerekben a széklet koleszterinjének 33% -a TICE-ból származik, míg 17% -uk az epevezetékből származik. Ezek az eredmények a TICE-t a koleszterin szervezetből való eltávolításának fő útjává teszik [9]. Ennek az útnak a széklet koleszterin kiválasztásához való relatív hozzájárulása azonban valószínűleg a vizsgált egér genetikai hátterétől függ; FVB egerekben (Barát vírus B-típusú), a CTBT hozzájárulása 20% lenne [6].
Jelenleg az anyagcsere útját szabályozó molekuláris mechanizmusok továbbra sem eléggé jellemzettek. Ez az áttekintés összefoglalja a CTBT-n jelenleg rendelkezésre álló ismereteket.
Mely lipoproteinek szolgáltatják a koleszterint a TICE számára ?
A koleszterin hidrofób jellege miatt a vérben lipidekből és fehérjékből (apolipoproteinek, Apo) álló lipofehérjéknek nevezett gömb molekuláris komplexekben kering. A lipoproteinek két fő osztálya van: Apo-B lipoproteinek (chilomicrons, VLDL [nagyon kis sűrűségű lipoprotein, LDL) és Apo-A lipoproteinek (HDL, nagy sűrűségű lipoprotein).
A CTBT-ben részt vevő molekuláris szereplők. Néhány, a TICE-ben részt vevő vagy potenciálisan részt vevő játékos képviselteti magát: LDL és receptoraik (LDLR), HDL és bizonyos béltranszporterek (ABCB1a/b, ABCG5/8 és NPC1L1).
A TICE-ben részt vevő koleszterin-transzporterek azonosítása
A fogadó utcaseprő A BI osztály (SRBI), amelyről ismert, hogy kölcsönhatásba lép az LDL-rel és a HDL-lel, az enterociták apikális és bazolaterális szintjén expresszálódik. Van der Velde et al. kimutatta, hogy az FVB egerek magas vagy zsírtartalmú étrendet fogyasztottak nyugati, szignifikánsan megnövekedett ICRT-értékük van a kontroll étrendnek alávetett egerekhez képest [15] (lásd alább), és ezek a diéták az SRBI bél expresszióját is előidézik [15]. Erre az összefüggésre tekintettel a szerzők azt javasolták, hogy az SRBI aktívan részt vehessen a CTBT-ben. Azonban az SRBI egerekben Kiütött (KO), a TICE vagy módosítatlan [14], vagy jelentősen megnövekedett [15]. Hasonlóképpen, az SRBI bélben történő túlzott expressziója egerekben, amelyeknek hiányos az epe-koleszterin kiválasztása, nem gyakorolt jelentős hatást a széklet koleszterin kiválasztására [16]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SRBI nem játszik nagy szerepet a TICE tevékenységében. Alternatív megoldásként az is lehetséges, hogy az SRBI teljes hiányát más, a bazolaterális pólusban expresszált fehérjék kompenzálják.
Az LDL-receptor (LDLR) az enterociták bazolaterális membránján expresszálódik, ahol ez biztosítja az LDL enterocita-felvételének legnagyobb részét rágcsálókban (2. ábra) [10]. A 9-es típusú proprotein-konvertáz szubtilizin-kexin-hiányban szenvedő egerekre (PCSK9 egerek), amelyek az LDLR természetes inhibitorai, a bél LDLR nagy mennyisége és a vad egerekhez képest szignifikánsan megnövekedett ICRT-érték jellemzi [10]. Ezzel szemben a rekombináns PCSK9 fehérje injekciója ezekbe a hiányos egerekbe rontja a bél LDLR-t és 35% -kal csökkenti az ICRT-t. A PCSK9 gátló hatása a TICE-re az LDLR-től függ, mivel az LDLR-KO egereknél nem volt megfigyelhető [10]. Ezzel párhuzamosan a sztatinok, amelyek növelik az LDLR expressziót, vad egerekben stimulálják a TICE-t, de az LDLR-KO egerekben nincs hatásuk. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az LDLR kulcsszereplő a TICE-ben, mivel expressziójának akut modulációja módosítja a TICE szintjét. Azonban váratlanul az egerek LDLR-hiánya nem csökkenti, hanem inkább növeli a TICE-t, ami alternatív hosszú távú kompenzációs utak létrehozására utal, amelyek még azonosítatlanok [10].