Új gyógyszerek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében - PDF ingyenes letöltés
Új gyógyszerek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Cora Kube DRK Kórház háziorvosa, Mölln Ratzeburg 2009.02.04. Diabetológia és sürgősségi orvoslás
A 2-es típusú cukorbetegség patomechanizmusa A ß-sejtek diszfunkciója Inzulinrezisztencia Progresszív ß-sejtvesztés
2-es típusú diabetes mellitus Inzulinrezisztencia Fokozott glükonegogenezis és glükózfelszabadulás a magas glükózszint ellenére. Csökkent glükózfelvétel az izomban, fokozott lipolízis.
A zsírszövet és a citokinek 2-es típusú diabetes mellitusban A zsigeri zsír növekedése Szabad zsírsavak IL-1beta IL-6 TNF-alfa Adiponectin fokozza a lipolízist
ß-sejtvesztés apoptózis néha 10x (toxikus hatású glükóz és szabad zsírsavak, számos citokin felszabályozása) Még 40% extracelluláris szigetecske amiloid polipeptid (IAPP) ß-sejt tömegének zavart éhomi vércukorvesztesége esetén is. Fotók Dr Edward Klatt
Jelenleg alkalmazott antidiabetikus gyógyszerek metformin (pl. Glucophage, Siofor) szulfonilureák (pl. Euglucon, Amaryl) glinid (pl. Starlix, Novonorm) glitazon (pl. Avandia, Actos) alfa-glükozidáz inhibitorok (pl. B. Glucobay) DPP4 inhibitorok (pl. Januvia) inkretin utánzó szerek (Byetta) fahéj?
Metformin (Glucophage, Siofor, Diabetase.) Hatás: a máj glükoneogenezisének gátlása, valószínűleg kis mértékben a bélből történő cukorfelszívódás gátlása, az izomsejtek jobb glükózfelszívódása, a szabad zsírsavak csökkentése. Mellékhatások: hasmenés, hasi fájdalom, nagyon ritkán (3-9/1000 000) tejsavas acidózis, ezért súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén vagy műtét előtt nincs metformin, B12-vitamin hiány. Előnyök: Ha önmagában alkalmazzák, gyakorlatilag nincs hypoglykaemia kockázat, átlagosan 2 kg súlycsökkenés, olcsó.
Szulfonil-karbamid (Euglucon, Amaryl, Glurenorm) hatása: serkenti az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy ß-sejtjeiből. Mellékhatások/hátrányok: Hipoglikémia lehetséges, akkor kell enni, amikor a gyógyszert bevették, átlagosan kb. 3-5 kg súlygyarapodás, ritkán nő a d. Májértékek. Előnyök: olcsó, könnyen használható, jó hatású.
Glinid (NovoNorm, Starlix) hatása: az inzulin rövid távú felszabadulása a hasnyálmirigy ß-sejtjeiből. Mellékhatások/hátrányok: Hipoglikémia, súlygyarapodás lehetséges, nincs hosszú távú tapasztalat, viszonylag drága, a Starlix nem engedélyezett monoterápiaként. Előnyök: Az egyes étkezések elhagyhatók, ha nem vesznek tablettát.
Glitazone Actos, Avandia Effect: A peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptor (PPARγ) aktiválása elősegíti az adipociták sejtdifferenciálódását, ezáltal növeli az adipociták glükózfelvételét, csökkenti a TNF-α szintet és a szabad zsírsavakat, növeli az adiponektin szintet. Mellékhatások/hátrányok: súlygyarapodás, vízvisszatartás, problémás alkalmazás szívelégtelenség esetén, esetleges májkárosodás, megnövekedett törési kockázat a rosiglitazonnal (Avandia) rendelkező nőknél, magas ár, fokozott kardiovaszkuláris kockázat, ha fibrátokkal használják. Előnyök: Ha önmagában alkalmazzák, gyakorlatilag nincs hypoglykaemia kockázat, elméletileg jó hatás.
Alfa-glükozidáz inhibitor (pl. Glucobay) Hatása: Az amiláz, a szacharáz, a maltáz és az izomaltáz reverzibilis gátlása a vékonybél kefe határában, ezáltal késleltetett és csökkentett szénhidrát felszívódás, enyhíti az étkezés utáni vércukor csúcsokat. Mellékhatás/hátrányok: hasmenés, puffadás, hasi fájdalom, viszonylag kicsi a hosszú távú vércukorszintre gyakorolt hatás, viszonylag magas ár. Előnyök: Ha önmagában alkalmazzák, gyakorlatilag nincs hipoglikémia, a postpradialis hiperglikémia enyhítésének kockázata.
Gyógyszerosztály Molekuláris célpont Hatás (ok) Mellékhatások SU receptor/K + ATP csatorna Hasnyálmirigy béta sejt Hypoglykaemia Súlygyarapodás Biguanid Ismeretlen májizmok Gasztrointesztinális panaszok Tejsavas acidózis Alphaglucosidase inhibitorok Alphaglucosidase T-bél emésztőrendszeri tünetek Az izmok zsírszövet súlygyarapodás ödéma vérszegénység hipoglikémia súlygyarapodás
A cukorbetegség problémájának megoldása? Cora Kube általános orvos és diabetológia orvos
Az Incretine 1906-ról Moore és munkatársai számoltak be. felfedezett egy anyagot, amely serkenti a hasnyálmirigy belső szekrécióját. 1925-ben ezt az anyagot inkretinnek hívják. 1964 az inkretin-hatás egyidejű felfedezése 2 munkacsoportban Denverben és Londonban. 1970 A GIP (gyomor-gátló polipeptid) felfedezése, amely az inkretin-hatás körülbelül 20% -át teszi ki. 1985 bizonyíték az inzulinszekréció glukagon-szerű peptidekkel történő stimulálására (GLP-1).
Cora Kube általános orvos és diabetológia orvos
GLP-1 2-es típusú cukorbetegségben A GLP-1 kevésbé szekretálódik cukorbetegeknél. A HbA1c 1,3% -kal csökken hat hét folyamatos GLP-1 infúzió után. A GLP-1 folyamatos infúziója több mint 11% -kal gátolja a táplálékfelvételt. A GLP-1 elősegíti a pluripotens őssejtek differenciálódását ß-sejtekké, gátolja a ß-sejtek apoptózisát és elősegíti a ß-sejtek proliferációját.
GLP-1 A GLP-1 nem sokkal a DPP4 (dipeptidil-peptidáz-4) enzim előállítása után bomlik le a vékonybél villáiban. A GLP-1 kevesebb mint 50% -a éri el a vérkeringést. Felezési idő a vérben 1-2 perc.
Megoldás a DPP4 módosított GLP-1 gátlásának problémájára, amelyet a DPP4 nem tud lebontani
DPP-4 inhibitor Gliptinhatás: A GLP-1 koncentráció 1,52,5-szeres növelése, ezáltal az inzulin felszabadulása a hasnyálmirigyből csak megnövekedett vércukorértékek jelenlétében. Mellékhatások/hátrányok: Viszonylag magas ár, új gyógyszerek, kevés tapasztalat, esetleg vildagliptin (Eucreas) okozta májkárosodás, tisztázatlan hatások az immunrendszerre. Előnyök: Ha önmagában alkalmazzák, akkor gyakorlatilag nincs hipoglikémia kockázat, nincs súlygyarapodás, esetleg megakadályozhatja a diabetes mellitus előrehaladását.
DPP-4 inhibitorok összehasonlításban Januvia, Xelevia, Eucreas szitagliptin (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11h, 70% vesén keresztül választódik ki, 50 ml/h GFR-ig jóváhagyva Vildagliptin (Eucreas, Novartis) MHZ kb. 3h, napi többször szükséges A szaxagliptint (Bristol-Meyer) még nem hagyták jóvá
Problémák a DPP-4 gátlásával A GLP-1, GLP-2, GIP, szekretin, glükagon lebomlása A peptidek aktiválása YY (étvágystimuláció) A gyomorürülés késleltetése a DPP-4 gátlása után az alkalmazás első 10 napjában, utána már nem észlelhető . Nincs fogyás. A CD26-mal azonos (felületi marker a T-limfocitákon). A rokon DPP-8 és DPP-9 enzim gátlása végzetes
A DPP-4 inhibitor kockázatai Elképzelhető a T-sejtek működésének zavara, mivel a CD26 azonos a DPP-4-gyel. Megfigyelt fokozott nasopharyngitis. A DPP-4 számos más peptid lebontásában és aktiválásában vesz részt, a hosszú távú hatások nem tisztázottak.
Incretine utánzó szerek John Eng felfedezte az Exendin 4-et a Gila gyík nyálában, és 1993-ban mutatta be felfedezését a koppenhágai GLP-1 kongresszuson. 2005 Az exenatid jóváhagyása az Egyesült Államokban, mint az első inkretin utánzó. 11/2006 A Byetta jóváhagyta Európában.
Incretin-utánzó hatás: csak emelkedett vércukorszint esetén késlelteti a gyomor ürülését, az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigyből. Mellékhatások/hátrányok: émelygés, viszonylag magas ár, hosszú távú adatok hiánya, kölcsönhatások más gyógyszerekkel miatt késleltetett gyomorürítés lehetséges, injekció szükséges, antitestképződés exenatid. Előnyök: Ha önmagában alkalmazzák, gyakorlatilag nincs kockázat a hipoglikémia, a súlygyarapodás helyett a súlycsökkenés, a ß-sejtek esetleges növekedése, esetleg a szigeti sejt-transzplantáció utáni pozitív hatások, esetleg a PCOS és a metformin kombinációban pozitív hatásai között. (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2670-2678)
Incretin utánzó szerek összehasonlításban Az exenatidet (Byetta, Lilly cég) 2x/nap kell beadni. 2x5µg-től kezdve, 2 hét elteltével 2x10µg-ig történő növekedés után a LAR-Exenatidot csak 1x/hét injekcióval kell beadni, 2 hónap kell az egyensúlyi állapot eléréséhez, esetleg kevesebb Mellékhatás és még jobb HbA1c-szint csökkentés, a jóváhagyás hamarosan homológ lesz az emberi GLP-1-kel, kb. 53%, ezért az exenatid elleni antitestek 48% -ban képződnek
A liraglutid társaság Novo jóváhagyása várható erre az évre. Összesen 19 tanulmányt, amelyek közül 10 már befejeződött, az összes szokásos antidiabetikus osztály (1) észterezett GLP-1-vel kombinálva vizsgálták, így csökkentve az antitestképződés kockázatát, csak naponta egyszer kell beadni.
A Taspoglutide Hoffmann-La Roche cég injekciója 1x/hét A vizsgálat kezdete A Taspoglutide és a placebo összehasonlítása 01/2009. Fázis, 3. szakasz (2) észterezett GLP-1, így alacsonyabb az antitestképződés kockázata
Az inkretin utánzó szerek kockázatai Az USA-ban az exenatidnak az FDA szerint figyelmeztetést kell tartalmaznia a hasnyálmirigy-gyulladásról. Nem világos a kapcsolat a készítménnyel (kb. 30 esetben a betegek többségének kolecisztolithiasis vagy C2 kórtörténete volt), az összes inkretin utánzó szerrel az epekövek fokozott kockázatára számíthatnak (súlycsökkenés) GLP- Az 1. ábra egy központi neurotranszmitter, amelynek funkciója még nem ismert részletesen. A GLP-1-t az őssejtek kutatásában, az őssejtek differenciálásában alkalmazzák.
A cukorbetegség megoldása?
A fahéj, mint antidiabetikum? In vitro úgy tűnik, hogy a fahéj stimulálja a ß-sejt inzulin szekrécióját. (3), (4) Egy kisebb pakisztáni vizsgálat 6 csoportban összesen 60 betegnél mutatott pozitív hatást a fahéj vércukorszint-szabályozására 1-6 g dózisban. (5) Számos kisebb tanulmány ellentmondásos eredményeket hozott. A vizsgálatok többségét valószínűleg cassia fahéjjal, nem pedig ceiloni fahéjjal végezték.
Veszély a fahéjcsillagoktól: Federal Institute for Risk Assessment (BfR) 2006: A fogyasztóknak óvatosnak kell lenniük a fahéj fogyasztásakor. Különösen a kisgyermekeknek szabad csak fahéjas tekercset enni mértékkel karácsony előtt. napi 0,1 milligramm kumarin/testtömeg-kilogramm ártalmatlan kassia fahéj (kb. 2100 és kb. 4400 mg/kg fahéjpor között) legfeljebb 26 mg kumarin, 6 g fahéj adaggal/a ceiloni fahéj azonban alig tartalmaz kumarint
Mit hoz a jövő? Készítmények a glükóz kiválasztásának növelésére Készítmények a glükokináz aktiválására Készítmények a ß-sejt tömeg fenntartására Glükagon antagonisták
A cukorbetegség megoldása?
Phlorhizin diabétesz (szintén Phlorizin Phloridcin, Phlorrhizin) 1888-ban fedezték fel v. A florhizin cukorbetegség elkábítása A glükózuria ellenére felfedezi a hiperglikémia hiányát. Azt feltételezi, hogy az ok a vesék fokozottabb glükózáteresztő képessége.
A vese funkciója a glükó homeosztázis fenntartásában Az emberi glükoneogenezis 5–10% -a a vesében zajlik. A vesék kb. 100 mg glükózt/perc szűrnek, ami kb. 144 g/meghal. A szűrt glükózmennyiség csaknem 100% -a felszívódik a proximális tubulusban.
A glükóz visszaszívódásának mechanizmusa A glükóz visszaszívódása a glükóz transzporterek révén aktív mechanizmus. A fő felelősek az nátrium-függő glükóz transzporterek (nátrium-glükóz transzport fehérje), az SGLT1 és az SGLT2, amelyeket a florhizin blokkolhat.
Miért nem az alma héjából készült teát a cukorbetegség kezelésére? A florizin aktív metabolitja, a florinetin, gátolja a Glut1 transzportert. A florizin gátolja az SGLT-1-et és az SGLT-2-t.
SGLT1 és SGLT2 Az SGLT1 a belekben, az agyban, a májban, a tüdőben és a vesében található. Az SGLT1 hiányban szenvedőknél súlyos glükóz és galaktóz felszívódási zavar lép fel, de csak enyhe glükózuria. Az SGLT2 felelős a tubulusban lévő glükóz reabszorpciójának körülbelül 90% -áért. Az SGLT2 viszont szinte kizárólag a proximális tubulusban fejeződik ki
A nátrium/glükóz kotranszporter dapagliflozin inhibitorai (Bristol-Myers Squibb és AstraZeneca) Jelenleg a III. Fázisban 389 korábban nem gyógyszeres kezelésben részesített beteg véletlenszerűen kapott dapagliflozin dózist napi egyszeri 2,5-50 mg dózisban, szemben a placebóval, vagy 1,5 g metformin lassú felszabadulású formában (6) Glükózuria 52 legfeljebb 85 g/testsúlycsökkenők 2,5 3,4 kg/dapagliflozin-tartalmúak, szemben a metformin-kar 1,7 kg-os és a placebo-karban +1,2 kg-kal, a HbA1c szintje 0,55% és 0,9% között csökkent
További kilátások: citokin antagonisták anakinra (Kineret) rekombináns humán interleukin-1 receptor antagonista 34 beteg 100 mg anakinra s.c. A placebóval szemben 13 héten keresztül Eredmény: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-peptid Nincs változás az inzulinrezisztenciában (7)
Glükokináz aktivátorok A glükokináz (GK) katalizálja a glükóz + ATP átalakulását glükóz-6-foszfát + ADP-vé. A 2. típusú Mody cukorbetegségben a GK aktivitása csökken. Elhízott 2-es típusú cukorbetegeknél a glükokináz aktivitás is 50% -kal csökken. Állatkísérletekben a glükokináz aktivátorai növelik a máj glükózfelvételét, a glikogénszintézist és az inzulin felszabadulását a ß-sejtekből.
Következtetés: Sok érdekes új terápiás megközelítés azonban.