Új terápiás lehetőségek a tüdőrák ellen
Niels Reinmuth és Michael Thomas, a Heidelbergi Egyetemi Kórház Thorax Klinikája.
A tüdőrák a leggyakoribb daganattal összefüggő halálozási ok a férfiaknál Németországban, a nőknél pedig a harmadik leggyakoribb (melldaganatok és vastagbélrákok után). A nikotin mellett más szennyező anyagok, például azbeszt, radon, kátrány, kőolaj, kromátok és nikkel, valamint egy bizonyos genetikai meghatározás kockázati tényezők. Szövettanilag a kissejtes (a tüdőrák kb. 20% -a) és a nem kissejtes daganatok differenciálódnak, utóbbiak tovább differenciálódva laphámsejtes, adenokarcinómás és nagysejtes/differenciálatlan karcinómákká. A lokálisan előrehaladott növekedés vagy a meglévő távoli áttétek következtében a daganat a diagnózis idején a betegek több mint 60% -ában működésképtelen [1]. A prognózis ezért összességében gyenge: a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) átlagos 5 éves túlélési aránya a tumor összes szakaszában 10% [1].
EGFR tirozin kináz inhibitorok
A TKI-k Gefitinib és Erlotinib segítségével két anyagot teszteltek klinikai vizsgálatokban, amelyek rendkívül pozitív eredményeket értek el a preklinikai vizsgálatokban, ideértve a tumorsejtek proliferációjának és migrációjának jelentős csökkenését, valamint a tüdőrák sejtjeinek fokozott apoptózisát [4]. A klinikai II. Fázisú vizsgálatok kezdetben szintén nagyon biztató eredményei után számos III. Fázisú vizsgálatban nem volt kimutatható az általános túlélés jelentős javulása, az erlotinib vagy a gefitinib további, platina tartalmú kombinált kemoterápiás kezelésének elsődleges megközelítésben történő alkalmazásával (áttekintve [7, 8.]). Ezzel szemben az erlotinib monoterápia és a placebo összehasonlítása egy nagy III. Fázisú vizsgálatban (BR-21) 731 metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél, akik legalább egy kemoterápia után előrehaladtak, szignifikáns előnyt mutatott az erlotinib szempontjából Teljes túlélés (6,7 vs. 4,7 hónap, p 1
A gefitinibet a BR-21 vizsgálat hasonló megközelítésével tesztelték 1692 progresszív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél (ISEL). Az erlotinib-vizsgálattal ellentétben nem volt szignifikáns javulás a gefitinib teljes túlélésében a pusztán szupportív terápiához képest (5,4 vs. 5,1 hónap, p = 0,087) [10], ami intenzív vitákhoz vezetett a vizsgálat felépítéséhez, például a Nagyobb számú olyan beteg toborzása, akiknek a korábbi terápiás kezelési módokra rossz a válasza, mint a különböző vizsgálati eredmények lehetséges oka (részleges vagy teljes remisszió, mint a legjobb válasz a korábbi kemoterápiára a BR21 vizsgálatban, a toborzott betegek 38% -a; ISEL 18%).
Egy másik, III. Fázisú vizsgálatban (INTEREST), amelyet az idei tüdőrák-világkonferencián (WCLC) mutattak be, a gefitinib (250 mg/d) hasonló teljes túlélését 1466 nem kissejtes tüdőrákos betegnél sikerült elérni a második vonalbeli megközelítésben. Jobb tolerálhatóságot és magasabb életminőséget mutat a docetaxel, egy jóváhagyott másodvonalú kemoterápia (a medián túlélés a gefitinib esetében 7,6 hónap; a docetaxel esetében 8 hónap) [11] -hez képest. Az EGFR FISH pozitív daganatokkal rendelkező betegek alcsoportjában, akik a BR21 vizsgálatban különösen jó választ és teljes túlélést mutattak [12], a gefitinibnél nem volt jobb túlélés, mint a docetaxellel. Az EGFR-mutációkban szenvedő betegek jobb teljes túlélést mutattak mindkét terápiás csoportban, mint a vizsgálat teljes populációja, a gefitinib-terápia jelentős előnye nélkül [11].
A gefitinibet és az erlotinibet mindennaposan orálisan alkalmazzák. Az elimináció a máj metabolizmusa után történik a citokróm P mechanizmus révén. A terápiákat általában a betegek jól tolerálják. Jelentős csontvelő depresszív mellékhatások ritkán fordulnak elő. A hangsúly egy pattanásszerű kiütés (elsősorban a dekoltázsban és az arcban) és hasmenés kialakulásán van, amely az esetek akár 25-75% -ában és 10-50% -ában is előfordulhat. A kiütés megjelenésének medián ideje 8 nap (a medián hasmenés 12 napon belül alakul ki). A pattanásszerű bőrelváltozásokat általában a bőr szárazsága és a viszketés jellemzi, és helyi terápiával gyakran könnyen kezelhetők. Súlyos esetekben dóziscsökkentésre vagy a kezelés megszakítására van szükség. Súlyos mellékhatások, például interstitialis tüdőgyulladás ritkán fordulnak elő (2
EGFR antitestek
A kis molekulájú EGFR TKI-k alternatívájaként humanizált monoklonális antitestet fejlesztettek ki az EGFR extracelluláris ligandumkötő doménjével szemben (Cetuximab, Erbitux®). A vastagbél karcinómák irinotekánnal kombinált pozitív adatai esetén [13], amelyek jóváhagyást eredményeztek az EGFR-pozitív kolorektális karcinómák irinotekánnal kombinációban történő kezelésére a korábbi irinotekán terápia után, az NSCLC-ben ciszplatinnal és vinorelbinnel kombinálva Első vonali megközelítés tesztelve. A cetuximabot hetente egyszer intravénásan adják be. Mivel a bőrreakciók mellett (hasonlóak az EGFR TKI-hez leírtakhoz) gyakran előfordulnak túlérzékenységi reakciók (például láz, hidegrázás, hányinger és légszomj) az antitesttel szemben, a betegeknek premedikációként legalább egy antihisztamint kell kapniuk.
Multi-tirozin-kináz inhibitorok
Különféle kismolekulájú anyagokat fejlesztettek ki, amelyek egyidejűleg gátolják a tirozin-kináz aktivitással rendelkező többféle receptort, az úgynevezett multi-tirozin-kináz inhibitorokat vagy a többszörösen megcélzott inhibitorokat. Valamennyi anyag még klinikai vagy preklinikai fejlődés alatt áll. Néhány inhibitort röviden példaként tárgyalunk.
Az anti-VEGF terápia lehetséges biomarkerei
Az EGFR-TKI-khez képest a klinikai vizsgálatokból kevés adat áll rendelkezésre az anti-VEGF terápia lehetséges prediktorairól. Az ECOG4599 vizsgálatban 166 betegnél különféle markereket (VEGF, bFGF, s-ICAM, E-szelektin) értékeltek a beteg szérumában a terápia megkezdése előtt és után 7 héttel, és bemutatták az ASCO 2006. évi kongresszusán [31]. Csökkent s-ICAM koncentráció (kijelző: