Úttörő megközelítések az akut és krónikus fertőzések rezisztens kezelésében
Az influenza visszatérése
A H1N1 sertésinfluenza vírus legutóbbi pandémiás influenzájának enyhe kimenetele ellenére 2010-ben az influenza vírusok egyáltalán nem veszítették el globális rémségüket (1. ábra). Csak a közelmúltban hoztak létre kísérleti úton a H5N1 madárinfluenza vírus rendkívül fertőző változatait a természetes szelekció felhasználásával, amelyek a magas fertőzési potenciált és a rendkívül magas (körülbelül 60%) mortalitást ötvözik. Ezen elképesztő laboratóriumi vizsgálatokon kívül az influenza szezonális járványairól ismert, amelyek gyorsan elterjednek az egész világon. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslései szerint a világ népességének 5-15% -át érinti 250–500 000 haláleset, különösen az idősek és a krónikus betegek kockázati csoportjaiban. Csak a Németországban a Robert Koch Intézet adatai szerint akár 15 000 ember hal meg az éves influenza következtében.
Az influenza vírusok számos olyan mikrobát mutatnak be, amelyek kifejezett változékonyságukkal megtévesztik immunrendszerünket, és könnyen kialakítják az antibiotikumokkal és vírusellenes szerekkel szembeni rezisztenciát. Ezen tulajdonság miatt folyamatosan kénytelenek vagyunk új oltásokat és gyógyszereket kifejleszteni, és csak új kórokozó-változatokkal járó veszélyes járványokkal küzdhetünk csak nagy nehezen. Ez vonatkozik a jelenleg rendelkezésre álló kezelési módszerekre, amelyek - immunrendszerünkhöz hasonlóan - stimulálódnak, vagyis blokkolják a kórokozó funkciókat. A fő probléma itt a kórokozók kifejezett mutációja és rekombinációs képessége, amelyek segítségével gyorsan elkerülik a funkcióik elleni támadást, és ellenállást fejlesztenek.
A "gazdaszervezet által irányított" kezelési megközelítés
Megfelelő célszerkezetek szűrése
A használható gazdagép saját célstruktúráinak keresése (célpontok) az influenza fertőzését az intézet munkacsoportja nemrégiben sikeresen befejezte. Az eukarióta sejtekben végzett génszabályozás fontos folyamata, az RNS interferencia (RNAi) szisztematikus alkalmazása tette lehetővé, amelynek felfedezőjét 2003-ban orvosi Nobel-díjjal tüntették ki. Az RNAi és az erőteljes robotok felhasználásával ma már elvileg lehetőség van a kémcsőben lévő emberi sejt minden egyes génjének kikapcsolására [1]. Ebből a célból a sejteket kis interferáló RNS molekulákkal (siRNS) kezeljük annak érdekében, hogy teszteljük az egyes érintett génfunkciókat, tekintettel a kórokozók szaporodásában betöltött szerepükre. Az influenza vírusok esetében a munkacsoport összesen 287 emberi gént tudott azonosítani, amelyek expressziója egyrészt a vírus replikációjához szükséges, másrészt a sejtek működéséhez felesleges [2]. A releváns génfunkciók és az így létrejövő fehérjék ma már a magas rezisztenciaszintű új gyógyszerosztály kifejlesztésének célstruktúrájának tekinthetők.
Új gyógyszerek az influenza vírusok ellen
Ennek a megközelítésnek a továbbfejlesztése érdekében, amíg nem áll készen a kábítószerre, az intézet átvette az ANTIFLU projekt koordinációját az EU 7. kutatási keretprogramjából (http://www.antiflu-project.eu/). A cél az azonosítottakon alapul célpontok a kijelölt európai együttműködési partnerek, köztük a Max Planck Társaság Lead Discovery Center (LDC) körében, ún. vezet-Vegyületek kifejlesztése az influenza fertőzésekkel szembeni széles hatású és rezisztens gyógyszer prekurzoraként. A becslések szerint erre ötéves periódusra kerül sor. Ezt a klinikai vizsgálatoknak kell követniük. Ha a projekt sikeres lesz, az influenza példája bizonyítékot szolgáltat a gazda által irányított terápia megvalósíthatóságára az akut fertőzési folyamatokban.
Segítség a krónikus chlamydialis fertőzések ellen
A megtett út krónikus fertőzések esetén is hatékony lehet: Mivel a chlamydia, mint kötelező intracelluláris bakteriális kórokozó, általában megmarad az emberi szervezetben, és hosszú távú károsodást okoz, ha az antibiotikum-kezelés sikertelen. Chlamydia-fertőzés Évente csaknem 90 millió új fertőzéssel például a nők és a méhen kívüli terhesség fő oka a sterilitás. Az MPI kutatói ezért a chlamydialis fertőzésekben szerepet játszó gazdasejt-faktorok genomszintű elemzésén dolgoznak. Az első köztes eredményeket már elértük az esszenciális protein-kinázok azonosításával [3]. A célzott gazdaorientált kezelés, esetleg antibiotikumokkal kombinálva, fenntarthatóbb terápiás sikert érhet el a jövőben. A gazda által irányított terápia vakcinákkal kombinálva is előnyös lehet.
Az oltástermelés javítása
Egyéni hajlam a fertőzésekre
A globális génfunkció-elemzések, amelyeket például influenzavírusokkal és chlamydiákkal végeznek, azonban további jelentős ismeretszerzést tartalmaznak. Köztudott, hogy az emberek gyakran eltérően reagálnak a fertőző kórokozókra. Ez a fertőző kórokozók iránti érzékenységre, valamint a fertőzések súlyosságára és lefolyására vonatkozik. Ennek okai az étrendi hatások mellett egyéni genetikai összetételünkben rejlenek. Számos génünk polimorf, azaz különböző genetikai formában van, ami szintén különbségeket okoz a géntermékek funkcionalitásában. Mivel a fent vázolt, az egész genomra kiterjedő elemzések mára azonosították mindazokat az emberi géneket, amelyeknek fontos szerepe van egy fertőzésben, feltételezhető, hogy éppen ezekben a génekben található polimorfizmusok pozitív vagy negatív hatással vannak a fertőzés lefolyására. Az azonosított gazda-determinánsok alapján végzett fertőzés-epidemiológiai elemzések lehetővé tehetik tehát a következtetések levonását a fertőző betegségekre való hajlamról.
kilátások
Amint az bemutatásra került, az intézetben az emberi genom globális funkcionális elemzése az akut (influenza vírusok) és a krónikus (chlamydia) fertőző betegségek tekintetében új utakat nyitott meg a gazdaszervezet fertőzésben betöltött szerepének jobb megértése érdekében, és utat nyitott egy korábban nem használt terápia számára is, mégpedig a gazda által irányított fertőzés kezelése. A terápia ezen formája magas szintű rezisztenciát ígér, és önmagában, vagy antibiotikumokkal vagy oltásokkal kombinálva jelentősen bővíti repertoárunkat a kórokozók elleni folyamatos harcban. Ezenkívül a megállapításokból fontos információk nyerhetők a fertőző ágensek iránti egyéni érzékenységről. Ennek az új felfedezésnek a kulcsa az RNAi-alapú szűrési technológia szisztematikus alkalmazása volt. Hasonló tanulmányok következnek más fontos emberi kórokozókkal is.