Zsírmájbetegség és endoplazmatikus retikulum stressz - A foszfolipidek kórtörténete
Mélissa Flemment 1, 2 * és Fabienne Foufelle 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, Cordeliers kutatóközpont, Párizs, Franciaország
2 Pierre és Marie Curie-Párizs 6 Egyetem, UMR-S 872, Párizs, Franciaország
A metabolikus zsírmájbetegség, amelyet a trigliceridek felhalmozódása jellemez a májsejtekben, az elhízás egyik fő szövődménye. A sokáig jóindulatúnak tartott zsírmájbetegség az utóbbi években növekvő érdeklődést váltott ki, elsősorban két okból. Egyrészt a súlyos májbetegségek (steatohepatitis, cirrhosis, hepatocarcinoma) előrehaladásának előfeltétele, másrészt szorosan összefügg a metabolikus szindrómára jellemző inzulinrezisztencia kialakulásával. A keringő szabad zsírsavak megkötése és a szintézis de novo a zsírsavak (lipogenezis) a két fő út, amelyek szerepet játszanak a máj trigliceridjeinek steatosisban történő felhalmozódásában [1].
Az elmúlt években az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz jelent meg új szereplőként az elhízással járó zsírmájbetegségek kialakulásában [2].
Endoplazmatikus retikulum és kibontakozott fehérje válasz
Az endoplazmatikus retikulum kulcsfontosságú funkciókat tölt be a sejtes homeosztázis fenntartásában. Ez a szekréciós út első rekesze. Az összes membrán vagy szekretált fehérje az endoplazmatikus retikulum lumenjébe történő transzlációjuk után irányul, ahol módosulnak (N-glikozilezés, diszulfid-hidak hozzáadása, oligomerizáció stb.), Hogy végső funkciójukat megszerezzék. Az endoplazmatikus retikulum szintén nagy szerepet játszik a kalcium homeosztázisban. Az endoplazmatikus retikulumban a kalciumkoncentráció körülbelül ezerszer nagyobb, mint a citoplazmában. A Ca ++ bevitele a SERCA szivattyún keresztül történik (szarkó/endoplazmatikus retikulum kalcium ATPáz), amely lehetővé teszi a Ca ++ aktív transzportját a citoszolból az endoplazmatikus retikulum lumenjébe. Végül az endoplazmatikus retikulum az a hely, ahol a legtöbb lipid makromolekula szintetizálódik (trigliceridek, foszfolipidek, koleszterin).
Minden olyan módosítást, amely az endoplazmatikus retikulum funkcióinak megváltozásához vezet (rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódása, a kalcium egyensúly módosulása stb.), Az endoplazmatikus retikulum "stresszének" nevezzük, és az UPR nevű sejtes válasz kialakulásához vezet (kibontakozott fehérjeválasz) [10]. Az UPR szerepe az endoplazmatikus retikulum homeosztázisának helyreállítása, főleg két mechanizmus segítségével: egyrészt a fehérjeszintézis csökkentésével, másrészt a fehérje hajtogatásához szükséges endoplazmatikus retikulum rezidens fehérjéinek transzkripciójának aktiválásával.
Endoplazmatikus retikulum stressz és máj steatosis
A krónikus endoplazmatikus retikulum stressz jelenlétét rágcsálókban és emberekben kimutatták a szteatotikus májban [3, 4]. Az endoplazmatikus retikulum stressznek ez a krónikus aktiválása a máj lipidanyagcseréjének jelentős zavaraihoz vezet. Megmutattuk, hogy az endoplazmatikus retikulum stressz aktiválja az SREBP-1c (szterin szabályozó elem kötő fehérje-1c), a máj lipogenezisét szabályozó fő tényező (szintézis de novo zsírsavak) [5]. Ez a VLDL fő apolipoproteinje, az apoB szintézisének csökkenését is okozza (nagyon kis sűrűségű lipoproteinek), ami a zsírsavak exportjának csökkenéséhez vezet. Így a krónikus endoplazmatikus retikulum stressz jelenléte hozzájárul a zsírsavak felhalmozódásához a májban azáltal, hogy stimulálja a szintetikus útvonalakat és gátolja az export útjait. Hangsúlyozható, hogy az elhízott egerek molekuláris vagy kémiai kaperonokkal történő kezelése, amelyek gátolják az endoplazmatikus retikulum stressz útvonalát, a máj steatosisának csökkenését eredményezik, amely az inzulinérzékenység javulásával jár [5, 6].
Míg az endoplazmatikus retikulum stressz aktiválásának a máj metabolizmusára gyakorolt következményei kezdenek tisztázódni [7], a metabolikus steatosis során a májban krónikus stressz kialakulásához vezető tényezők mindaddig ismeretlenek maradtak.
Az endoplazmatikus retikulum membránjainak foszfolipid összetételének szerepe a máj endoplazmatikus retikulumának stresszében
Mivel bebizonyosodott, hogy az endoplazmatikus retikulum membránjainak PC-tartalmának növekedése a SERCA-szivattyúval gátolja a kalciumtranszport-aktivitást [9], a szerzők ezt követően megmérték a PC-vel dúsított endoplazmatikus retikulum kalcium-transzportját. Mikroszómák (az endoplazmatikus retikulum membránfragmensei) kezelése PC-vel vagy a PE PC-vé alakításáért felelős enzim túlzott expressziója (Pemt) a hepatoma vonalakban a kalcium transzport csökkenését okozzák az endoplazmatikus retikulumban, ami a SERCA szivattyú aktivitásának csökkenésének következménye. A szerzők ezután bebizonyították, hogy elhízott egereknél az endoplazmatikus retikulum membránjaiban megnövekedett PC-tartalom kíséri a kalcium transzportjának csökkenését az ER lumenébe. Így a PC/PE arány növekedése a SERCA kalciumpumpa aktivitásának csökkenéséhez vezet, ami stressz megjelenéséhez vezet az endoplazmatikus retikulumon.