Zsíros máj és májrák kialakulása
Rákgyógyászat 2019.02.04. Lz
A máj- és immunsejtekkel kölcsönhatásban lévő vérlemezkék kulcsfontosságúak a zsírmáj, az alkoholmentes zsírmájgyulladás és a májrák kialakulásában.
Egérmáj alkoholmentes steatohepatitisszel (NASH), a vérlemezkék barna színűek. Bővítés: A vérlemezkék (sárga) kölcsönhatásba lépnek a Kupffer-sejtekkel (zöld), a máj makrofágjaival. Az erek fehér színnel, a T-limfociták vörös színnel, a májsejtek sejtmagjai kék színnel jelennek meg. | Heikenwälder/DKFZ
Az alkoholmentes zsírmáj az egyik leggyakoribb krónikus májbetegség a nyugati iparosodott országokban, és a feltörekvő országokban is gyorsan növekszik. Becslések szerint a világ népességének körülbelül 30-40 százaléka fejleszti ezt a májbetegséget. Az Egyesült Államokban a betegség jó úton halad a májátültetés leggyakoribb indikációjává. Jelenleg nincs hatékony gyógyszeres terápia. A kezeléshez általában diétát és testmozgást javasolnak.
Az elhízás, mint a legfontosabb kockázati tényező
A zsírmáj legfontosabb kockázati tényezője az elhízás - különösen a hasi túlzott zsírlerakódásokkal összefüggésben - és a 2-es típusú cukorbetegség. Az étrend és a testmozgás hiánya azonban csak egy szempont a történtekből, amint azt a német rákkutató központ (DKFZ) Mathias Heikenwälder körüli csapata felfedezte Achim Weber körüli kollégáival együtt az Egyetemi Kórházból és a Zürichi Egyetemről. Mivel a zsírmáj gyulladássá válásához bizonyos immunsejteknek a májba kell vándorolniuk. De mi vonzza? "Most mutattuk be először, hogy a vérlemezkék itt meghatározó szerepet játszanak" - mondja Heikenwälder.
Az erős túlsúlyra hajlamos egerek már hat hetes korukban epigenetikai változásokat mutatnak, amelyek ahhoz vezetnek, hogy a máj megnövekedett mennyiségben termeli a DPP4 enzimet és felszabadítja a vérbe. Hosszú távon ez kedvez a zsírmáj kialakulásának.
A közelmúltig a vérlemezkék kizárólag a véralvadás és a sebgyógyulás garanciájaként voltak ismertek. De a kutatók egyre inkább felfedezik, hogy számos kóros folyamatban vesznek részt, és a rák kialakulásában is. Heikenwälder és munkatársai most bebizonyították, hogy a magas zsírtartalmú étrendet folytató egereknél a máj vérlemezkéinek szintje megnőtt. Valami hasonlót figyeltek meg alkoholmentes zsírmájú embereknél.
Vérhígítók ellenintézkedésként?
Amikor az egereket a vérlemezkékre is ható véralvadásgátlókkal, aszpirinnel és klopidogrellel kezelték, zsíros étrendjük mellett csökkent mind a bevándorolt vérlemezkék, mind a máj gyulladásos immunsejtjeinek száma. A tudósok ugyanazt a hatást érték el, amikor kísérleti állataiknak újabb vérhígítót adtak, amely kifejezetten csak a vérlemezkék működését gátolja (tikagrelor). "Bár az egerek túlsúlyossá váltak, nem alakult ki zsíros máj- vagy májrák" - összegzi Heikenwälder.
A Kupffer-sejtek vonzzák a vérlemezkéket?
A tudósok a Kupffer-sejteket, a májban található speciális megkötő sejteket (makrofágokat) azonosították a vérlemezkék májba vonzásáért. Meghatározó szerepet játszik az a tény is, hogy a bevándorolt vérlemezkék a máj Kupffer-sejtjeihez kapcsolódnak. Ez két különböző molekuláris „dokkolási ponton” keresztül történhet. Ebben a dokkolási manőverben különösen fontos szerepet játszik a vérlemezkék felületén található GPIbα glikoprotein. Amikor a kutatók antitesttel blokkolták a GPIbα-t, csökkent a májban a gyulladásos immunsejteket vonzó messenger anyagok száma. Ennek eredményeként a máj gyulladása is gyengült.
A zsírmáj terápiájának megközelítései
A Mathias Heikenwälderrel és kollégájával, Achim Weberrel dolgozó kutatók munkájukkal nemcsak a zsírmáj jobb megértésének nyomán járnak. "Eredményeinket felhasználva új megközelítéseket akarunk kifejleszteni a zsírmáj terápiájában, amelyet egereknél már megmutattunk" - mondja Heikenwälder. Elképzelhető például az aktív vérlemezkék számának csökkentése a zsírmájban, vagy megakadályozni azok kötődését és ezáltal a gyulladásos immunsejtek toborzását.
Ezt antikoagulánsokkal vagy GPIbα elleni antitestekkel lehet elérni. Heikenwälder elképzelése az, hogy kifejezetten befolyásolja és megvédi a májat, mint az anyagcsere központi szervét. "Ha meg tudjuk szakítani a gyulladásos folyamatok körforgását, segíthetünk az érintett embereknek csökkenteni a zsíros máj által kiváltott májrák kockázatát." Egy kísérleti tanulmányban a tudósok megállapították, hogy ha a zsírmájú embereket vérhígítókkal kezelik, akkor ez működik A zsírszázalék visszatér a májban, csakúgy, mint a szerv mérete.
Mi történik a zsírmájjal?
Zsíros máj esetén fokozott a zsír felhalmozódása a májsejtekben. Az érintettek általában először ezt nem veszik észre, de ez bármi más, csak ártalmatlan. A zsírmáj kóros elváltozásokkal májgyulladássá alakulhat, az úgynevezett alkoholmentes steatohepatitis (NASH), ami viszont májcirrózishoz vezethet. Az anyagcsere-szerv sejtjei elpusztulnak, a máj hegek és zsugorodik, amíg már nem képes ellátni feladatát. Ugyanakkor megnő a májrák kockázata. Ezenkívül a zsírmáj befolyásolja az egész anyagcserét, és növeli a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. (DKFZ, piros)
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, Suchira Gallage és munkatársai: A thrombocyta GPIbα a NASH és az azt követő májrák közvetítője és potenciális intervenciós célpontja. Nature Medicine 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5.