Zuklopenthixol terápia agresszív viselkedésű szellemi fogyatékos felnőtteknél
A Gyermek- és Serdülőkori Pszichiátria Klinikájáról igazgató: Dr. professzor med. F. Häßler zuklopentixol terápia szellemi fogyatékossággal élő, agresszív magatartású felnőtteknél Korrelációs elemzés és utólagos beiktatási értekezés az orvosi doktori fokozat megszerzéséhez a Rostocki Egyetem Orvostudományi Karán Vera Schwarz Rostock 2012
Dékán: Prof. Dr. med. E. Reisinger 1. bíráló: Prof. Dr. med. habil. F. Häßler, Pszichiátriai, Neurológiai, Pszichoszomatikai és Pszichoterápiás Klinika Gyermekkorban és Serdülőkorban, Rostocki Egyetem 2. Recenzens: Prof. Dr. med. habil. D. Schläfke, a Rostocki Egyetem Igazságügyi Pszichiátriai Klinikája 3. bíráló: Prof. Dr. rer. nat. C. Hiemke, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Mainzi Egyetem Beküldés dátuma: 2012.10.19. A védelem dátuma: 2013.04.16.
III Tartalom Ábrajegyzék Táblázatok Rövidítések listája VI VIII IX 1 Bevezetés 1 2 Alapok 4 2.1 Terápiás gyógyszermonitorozás a pszichiátriában 4 2.1.1 A TDM kialakulása 5 2.1.2 A koncentráció meghatározásának módszerei 6 2.1.3 A TDM indikációi 7 2.1.4 A TDM és a mentális fogyatékosság 9 2.1.5 TDM és farmakogenetika 10 2.2 Értelmi fogyatékosság 10 2.2.1 Definíció 11 2.2.2 Osztályozás 12 2.2.3 Prevalencia 14 2.2.4 Etiológia 15 2.2.5 Komorbiditások 15 2.2.6 Diagnosztika 16 2.2.7 Terápia 18 2.2.8 Értelmi fogyatékosság és agresszivitás 20 2.3 Zuclopenthixol 24 2.3.1 Farmakológiai tulajdonságok 24 2.3.2 Klinikai alkalmazás és vizsgálati helyzet 25 2.3.3 Adagolás és plazmaszint 26 3 Kérdések 27 4 Hipotézisek 28 5 Betegcsoport és módszerek 29
IV 5.1 A vizsgálat megtervezése 29 5.2 A vizsgálati eljárás 31 5.3 A betegek csoportja 32 5.4 A teszt gyógyszeres kezelése 34 5.5 Klinikai mérési változók 34 5.5.1 MOAS - elsődleges hatékonysági változó 34 5.5.2 Másodlagos hatékonysági változók 35 5.6 Vérvétel és laboratóriumi módszertan 36 5.7 Értékelési módszer 36 5.8 Statisztikai módszerek az adatelemzéshez 38 6 Eredmények 39 6.1 Demográfia betegcsoportok szerint 39 6.1.1 Nemek szerinti felosztás 39 6.1.2 Korcsoportok szerinti felosztás 39 6.1.3 Az életkor, a nem és a BMI változók függősége 40 6.1.4 Együttes gyógyszeres kezelés 40 6.2 Összefüggések 41 6.2.1 Betegpopuláció 42 6.2.2 Nemek szerinti összehasonlítás 47 6.2.3 Összehasonlítás életkor szerint 48 6.3 Időbeli lefutás 50 6.3.1 A teljes betegpopuláció 50 6.3.2 Nemek szerinti felosztás 52 6.3.3 Életkor szerinti felosztás 57 7 Beszélgetés 62 7.1 A munka jelentősége és célja 62 7.2 Összefüggések 62 7.2.1 A módszer kritikája 62
V 7.2.2 Hipotézisek 64 7.3 Időbeli lefutások 79 7.3.1 Módszerkritika 80 7.3.2 Hipotézisek 80 8 Összefoglalás 88 9 Tézisek 91 10 Irodalomjegyzék 92 11 XI. Melléklet
VII 22. ábra: A DAS átlagértékei és szórása a vizsgálat folyamán 60 életkorral elválasztva 23. ábra: A CGI átlagértékei és szórása a vizsgálat során 60 életkorral elválasztva 24. ábra: A NOSIE átlagértékei és szórása a vizsgálat során 61 életkorral elválasztva
IX Rövidítések listája BMI CGI CYP450 DAS DSM EM HPLC HWZ i.m. i.v. ICD-10 mg/d MOAS MW n NOSIE p PM r SD TDM UM testtömeg-index Klinikai globális benyomás citokróm P450 fogyatékosság-felmérési ütemterv Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (American Psychiatric Association) kiterjedt metabolizáló nagy teljesítményű folyadékkromatográfia felezési idő intramuszkuláris intravénás nemzetközi osztályozás Betegségek, 10. felülvizsgálat (WHO) milligramm naponta Módosított túlzott agressziós skála Ápolók átlagos száma Megfigyelési skála a fekvőbetegek értékeléséhez Jelentőségi érték gyenge metabolizáló Korrelációs együttható a Spearman-féle standard deviáció szerint Terápiás gyógyszerfigyelő ultra kiterjedt metabolizáló V1 látogatás 1 V3 látogatás 3 V9 látogatás 9 WHO Egészségügyi Világszervezet
3 Az új farmakológiai információk célja, hogy hozzájáruljanak az értelmi fogyatékos agresszivitás farmakoterápiájának optimalizálásához. Meg kell könnyíteni a rutin plazmaszint-mérés melletti vagy ellene történő döntést. Mindezek javíthatják az ilyen rendellenességekkel küzdő értelmi fogyatékosok életminőségét.
27 3 Kérdések 1. Van-e összefüggés a zuclopenthixol beadott dózisa és a megfelelő plazmaszint között, és hogyan jellemezhető ez? 2. Van-e összefüggés a zuclopenthixol plazmaszintje és a klinikai hatás között, és hogyan jellemezhető ez? 3. Van-e közvetlen kapcsolat a beadott zuclopenthixol dózisa és a klinikai hatás között (MOAS, DAS, CGI, NOSIE alkalmazásával mérve)? 4. Van-e nemi különbség a zuclopenthixol dózisának, a plazmaszintnek és a klinikai hatásnak a viszonyában? 5. Van-e különbség az életkorban a zuclopenthixol dózisa, a plazmaszint és a klinikai hatás közötti összefüggésben? 6. Korrelálnak-e a MOAS, DAS, CGI és NOSIE klinikai pontszámok? 7. Hogyan írható le a paraméterek időzítése, a plazma szint és a klinikai pontszámok (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) a vizsgálati időszak alatt, és levonhatók-e ebből következtetések? 8. Van-e időbeli vagy nemi különbség az idő múlásával?
28 4 Hipotézisek 1. Jelentős összefüggés van a zuclopenthixol dózisának szintje és a zuclopenthixol plazmaszintje között. Minél nagyobb az adag, annál magasabb a kapott plazmaszint. 2. Jelentős összefüggés van a zuclopenthixol plazmaszintje és a klinikai hatás között (MOAS, DAS, CGI, NOSIE mérve). 3. Jelentős összefüggés van a zuclopenthixol dózisa és a klinikai hatás között (MOAS, DAS, CGI, NOSIE mérve). 4. Az összefüggések erőssége nemtől függ. 5. Az összefüggések erőssége az életkortól függ. 6. A Zuclopenthixol hatása főként a kezelés kezdeti szakaszában, sőt alacsony dózisokban is jelentkezik. 7. A különböző klinikai pontszámok (MOAS, DAS, CGI, NOSIE) hasonló eredményeket jeleznek. 8. A dózis, a szint és a klinikai pontszámok átlagértékei eltérnek a nemek között a vizsgálat során. 9. A dózis, a szint és a klinikai pontszámok átlagértékei különböznek a korcsoportok között a vizsgálat során.
5.8 Statisztikai eljárások az adatelemzéshez Az adatgyűjtést, bemutatást és statisztikai elemzéseket az Office Excel 2007 (Microsoft) és az SPSS (Statisztikai csomag a társadalomtudományokhoz, 15.0 és 19.0 verziók) segítségével végeztük. A vizsgált paraméterek normális eloszlásának ellenőrzésére Kolmogorov-Smirnov tesztet alkalmaztunk (szignifikancia-korrekcióval Lilliefors szerint). A változók dózisa, szintje és hatékonysági paraméterei közötti összefüggéseket kiszámítottuk a nem normálisan elosztott és a rendes értékekre a kétváltozós, nem parametrikus korrelációs elemzéssel, Spearman szerint. Az r korrelációs együttható -1 és +1 közötti értékeket vesz fel. A> 0 értékek pozitív kapcsolatot írnak le, 0,9 értékek nagyon magas korreláció esetén. Az átlagértékek szignifikáns különbségének vizsgálatát nem normális eloszlás mellett, a független minták Mann-Whitney U tesztjével és a függő minták Wilcoxon tesztjével végeztük. A változóktól való függést a test² teszttel ellenőriztük. A p szignifikancia szintet az összes említett vizsgálatnál meghatároztuk. A p-értékeket a 0,05 jelentéktelennek, a p-értékeket tekintjük