12011. kiadás zsíreloszlás st; tegnap, ma és holnap
A HIV-fertőzötteknél a zsíreloszlás oka nem világos. Egy olyan multifaktoriális folyamatot gyanítanak, amelyben a beteg saját tényezői, maga a HIV-fertőzés és a HIV-gyógyszerek vesznek részt. A szindróma elvileg minden gyógyszerkombinációval előfordulhat. A zsírvesztést korábban különösen a timidin-analógoknál figyelték meg. Ezért használják ezeket a gyógyszereket manapság ritkán. A kezelés nehéz. A gyógyszer megváltoztatása nem fordítja meg a fizikai változásokat. Az olyan gyógyszerek, mint az inzulin-szenzibilizátorok, a zsírcsökkentők, a növekedési hormon stb., Szintén nem voltak eddig nagy sikerrel. A plasztikai sebészet hatékony, de drága.
Georg Behrens, Hannover
1. ábra Lipoatrophia. Jelentős zsírvesztés az arcok területén. www.aids-images.ch
2. ábra Lipoatrophia. A szubkután zsírszövet szűkülete a combon. Az erek kinyúlnak. www.aids-images.ch
Gyakoriság, diagnózis és okok
A zsíreloszlási rendellenességek a "lipodystrophia szindrómába" tartoznak. A zsírvesztés vagy -felhalmozódás mellett ez a szindróma magában foglalja az anyagcsere-változásokat is, nevezetesen a zsír- és cukoranyagcsere-rendellenességeket. A kifejezés bevált, bár a mai napig nincs sem egységes meghatározás, sem validált osztályozás. Még a sydneyi Andrew Carr által javasolt meghatározás is felhasználható, amely magában foglalja az életkort, a nemet, a HIV-fertőzés időtartamát, a derék-csípő arányt, az anionrést, a HDL-t, a törzs-végtag zsírtartalmát, valamint az intra- és hasi zsírok hányadosát. nem érvényesíteni. Ez a körülmény rendkívül megnehezíti a klinikai diagnosztikát és a tudományos kutatást.
frekvencia
Az irodalomban a zsírelosztási rendellenességek előfordulási gyakorisága 75%, ezek az adatok 2005-ig tartó régebbi vizsgálatokból származnak. A korábban nem kezelt betegek számára ma ajánlott terápiák nyilvánvalóan sokkal ritkábban vezetnek ezekhez a rendellenességekhez, és a klinikailag nyilvánvaló zsírelosztási rendellenességek előfordulása kétéves terápia után körülbelül 5%. A testkép megváltozása elvben szinte minden gyógyszerkombinációnál bekövetkezhet. A zsír újraelosztásának kockázata a terápia időtartamával, az életkorral és az immunhiány mértékével növekszik, és így a modern terápia ellenére továbbra is releváns a hosszú távú kezelés szempontjából. A gyermekek és a felnőttek egyaránt érintettek lehetnek.
Az inzulinrezisztencia és a glükóz tolerancia rendellenességek előfordulása, amelyek szintén a lipodystrophia szindróma részét képezik, az irodalomban a terápiás kombinációktól függően 20 és 50% között mozognak, és a legmagasabbak azoknál a betegeknél, akiknél központi zsírfelhalmozódás és proteáz inhibitor terápia van.
Klinikai kép
A lipoatrophiában a bőr alatti zsírszövet többé-kevésbé kifejezett vesztesége van. Elsősorban az arc (periorbitális, bukkális, temporális), a fenék, a karok és a lábak érintettek (1. és 2. ábra). A kevésbé megfigyelt bőr alatti zsírvesztés napjainkban önmagában vagy a lipohypertrophiával együtt fordulhat elő. A zsír felhalmozódása elsősorban a hasban (zsigeri zsírszövet) figyelhető meg. Idővel az izmok és a máj zsírossá válhat. A dorsocervicalis területen (úgynevezett "bika nyak" vagy "bivaly púp") vagy a gyomoron található zsírpárnák ritkák (3. és 4. ábra).
3. ábra Lipohypertrophia. Bika nyak és zsigeri zsír felhalmozódása. R. Pauli
4. ábra MRI metszeti képek az arc, a nyak, a has és a comb területén. A zsírszövet itt világosszürke. A bal oldalon olyan betegek képei láthatók, amelyek vegyes lipodisztrófia képpel rendelkeznek (lipoatrophiával és egyidejű zsírfelhalmozódással). A jobb oldalon egy olyan beteg látható, akinek nincs lipodystrophiás jele. M.Bickel
Diagnózis
A tapasztalt HIV-orvos számára nem nehéz a zsíreloszlási rendellenesség klinikai diagnosztizálását kimondott rendellenességek esetén. A korai/enyhe formák esetében azonban a diagnózis nehéz, főleg, hogy nincsenek egyértelmű kritériumok, és a folyamat fokozatos. A lipoatrophia korai klinikai jele lehet a karokon és a lábakon lévő vénák kiemelkedése és az arczsír csökkenése. Meg kell azonban jegyezni, hogy mind a HIV-fertőzés nélküli, mind a kezeletlen HIV-fertőzötteknél kevés a bőr alatti zsír. A test alakja is változik az élet folyamán, és a derékvonal az évek során gyakran növekszik. Könnyebbek, de kevésbé precízek az olyan antropometriai módszerek, mint például a derék kerülete vagy a derék/csípő arány mérése. A bőrredők vastagságának mérése egyszerű és nincs mellékhatása, de olyan személynek kell elvégeznie, aki jártas ebben a technikában. A testösszetétel bioimpedancia-analízissel történő mérése nem alkalmas a zsíreloszlási rendellenességek diagnosztizálására.
Klinikai vizsgálatokban a regionális zsírtartalmat DEXA ("kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer"), CT, MRI vagy szonográfia segítségével határozzák meg. Ezekkel a módszerekkel a zsíreloszlás változásai a kontrollcsoportokhoz képest mérhetők, mielőtt azok klinikailag megnyilvánulnak. A képalkotó technikák a has vagy a végtagok sagittális vizsgálatától a komplex háromdimenziós rekonstrukciókig terjednek. Mindezeket a módszereket ritkán alkalmazzák, még tudományos vizsgálatokban sem, és csak két különböző csoportban engedik objektíven összehasonlítani a változásokat. Ezek a módszerek nem költséghatékonyak az egyes betegek számára, és az egyének közötti erős ingadozások miatt nincsenek értelmesek a perifériás és a központi zsírszövet „normális” eloszlása szempontjából.
A fizikai változásokat gyakran összetett anyagcserezavarok kísérik. Ide tartoznak a perifériás és máj inzulinrezisztencia, glükóz tolerancia rendellenességek, diabetes mellitus, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, magas szabad zsírsavtartalom és alacsony HDL koleszterinszint. Ezeket a változásokat nem ritkán nehezebb kezelni, mint szeronegatív betegeknél, és nem ritka, hogy az anyagcsere-jelenségek megelőzik a zsíreloszlás klinikai megnyilvánulását.
Kardiovaszkuláris kockázat
5. ábra Az ateroszklerózis kockázati tényezői HIV-fertőzésben.
6. ábra ACTG 5142. A lipoatrophia előfordulása 96 hét után, különböző kezelési módok mellett. A zsírvesztés szignifikánsan gyakrabban fordul elő timidin-analógoknál, mint tenofovir esetén.
Újabb tanulmányok a HIV vagy az ART okozta kardiovaszkuláris kockázat növekedését mutatják. A zsír önmagában történő újraelosztása aligha növeli a szívinfarktus kockázatát, de ez valószínűleg az anyagcsere folyamatok része, amely a kockázat növekedéséhez vezethet, például egy lipid anyagcserezavar miatt (5. ábra). A zsírgyarapodással járó lipodystrophia szindróma fizikailag és anyagcserében nagyon hasonlít az úgynevezett "metabolikus szindrómához" (törzs elhízás, magas vérnyomás, inzulinrezisztencia és hiperlipidémia), amely szintén társul a szívrohamok fokozott kockázatával.
Sok oka van
A zsír újraeloszlásának okai nem ismertek. A keletkezés valószínűleg multifaktoriális, azaz a HIV-fertőzés, az antiretrovirális kezelés, valamint a páciens saját tényezői és szisztémás vagy helyi gyulladásos folyamatok vesznek részt. Sok minden utal arra, hogy a lipoatrophia és a központi elhízás, vagy mindkettő kombinációja az önálló fejlődési folyamatok kifejeződése. Az adipocita differenciálódás, a proinflammatorikus citokinek (TNF-a) és a sejtek mitokondriális károsodásának rendellenességeit tárgyalják.
Lipoatrophia és NRTI
Az NRTI-vel perifériás, szubkután zsírvesztést figyeltek meg, különösen timidin-analógokkal (pl. Sztavudin, zidovudin) (6. ábra). Ezzel szemben a hasi zsír növekedése meglehetősen ritka az NRTI-knél. Az NRTI-k, más néven D-gyógyszerek által okozott mitokondriális energia-anyagcsere zavara a lipatrophia oka. A polimeráz-y enzim felelős a mitokondriális DNS (mtDNS) replikációjáért. Ez az enzim hasonló a reverz transzkriptázhoz, és az NRTI gátolja. Ennek eredménye az mtDNS kimerülése, beépülése az mtDNS-be idő előtti lánczáródással, a mitokondriális enzimek károsodása, az oxidatív foszforiláció leválasztása és az apoptózis indukciója. Ez a szubkután zsírszövet szűkületéhez, valamint az NRTI-k egyéb leírt mellékhatásaihoz vezethet, mint például miopátia, hiperlaktataemia, mikrovezikuláris steatosis, tejsavas acidózissal járó steatohepatitis. További vagy alternatív mechanizmusok, például a mitokondriumok és az adipociták génszabályozásának megzavarása vonhatók be.
Zsírfelhalmozódás és ART
A lipoatrophiától eltérően nincs egyértelmű összefüggés a lipohypertrophia és egyes antiretrovirális gyógyszerek/gyógyszerosztályok között. Amikor először írták le a zsíreloszlást, a timidin-analógok és a proteáz-inhibitorok kombinációi voltak a legszélesebb körben alkalmazott kezelési módok. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a proteázgátlók a zsír- és cukoranyagcsere zavaraihoz vezetnek, mint más anyagosztályok, de nem feltétlenül a zsír felhalmozódásához.
Prof. Georg Behrens, Immunológiai és Reumatológiai Klinika, Hannoveri Orvostudományi Kar, Carl-Neuberg-Strasse 1, 30625 Hannover, e-mail: [email protected]
Markus Bickel, Frankfurt
Terápiás ajánlások
Példaként csak a német HIV-kollektíva óriási heterogenitását kell szem előtt tartani. Hogyan lehet összehasonlítani egy 55 éves, túlsúlyos, sportszerűtlen férfi súlytörténetét, aki soha nem szenvedett AIDS-et, egy 23 éves thaiföldi betegével, aki a HIV-kezelés megkezdése előtt súlyosan alulsúlyos volt a tuberkulózis miatt, még akkor is, ha mindkettő hipotetikus beteg volt? ugyanazzal a HIV-terápiával ugyanabban az adagban kezdeni? Ezen okok miatt ebben a cikkben csak azokat a tanulmányokat és metaanalíziseket (azaz sok hasonló, kisebb tanulmány összefoglalóját) vettük figyelembe, amelyekre vonatkozóan a vizsgálati résztvevők kellően nagy száma alapján lehetne végleges megállapítást tenni.
Általános intézkedések
A zsírelosztási rendellenességek megelőzésére vagy javítására irányuló általános intézkedésekről alig van tanulmány. Kisebb tanulmányok és egy metaanalízis szerint azonban a fogyás a diéta és a rendszeres állóképességi sport kombinációjával javítja a testtudatosságot és a hasi zsír felhalmozódását. Ezekben a vizsgálatokban a lipoatrophia lényeges javulása nem volt kimutatható. Ez aligha meglepő, és az ebből levont ajánlások gyakorlatilag nem különböznek az elhízás megelőzésére vonatkozó általános ajánlásoktól. Az ajánlás az, hogy hetente legalább 3 alkalommal végezzen állóképességi sportokat legalább 45 percig (lehetőleg csapatsportokat, mert itt nagyobb a motiváció), valamint alacsony szénhidráttartalmú, magas rosttartalmú és változatos étrendet fogyasztunk. De bármennyire is egyszerű ez az ajánlás, a valóságban nehéz végrehajtani (különösen a dolgozó emberek számára).
Különleges intézkedések
7. ábra MRI keresztmetszeti képek a hasról a köldök szintjén. A zsírszövet világosszürke. A bal oldali kép a gyakori elhízás képét mutatja, a bőr alatti zsírszövet (SAT) erős növekedésével, ugyanakkor nem feltűnő belső hasi zsírszövettel (VAT). A jobb oldali kép pont az ellenkezőjét mutatja, nevezetesen a SAT kifejezett csökkenését túlzott áfával, ami megfelel a vegyes lipodisztrófia teljes képének (lipoatrophiával és egyidejű zsírfelhalmozódással). M.Bickel
8. ábra A sztavudin dóziscsökkentésének a zsírszövet mtDNS -ére gyakorolt hatásának összehasonlítása. A dózis csökkentése után az mtDNS jelentősen megnő 48 hét után. McComsey GA és munkatársai. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1290-1296
9. ábra A lipoatrophia korrekciója az arcon lévő töltőanyagokkal. Előtt és után. www.aids-images.ch
A timidin-analógok elkerülése a lipoatrophia prevalenciájának jelentős csökkenését eredményezte. A kezdeti HIV-kezelés minden iránymutatásában a timidin-analógok már nem a választott szerek. A timidin-analóg tartalmú terápiában már meglévő lipoatrophiás betegeknél végzett számos vizsgálatban, miután ezeket az anyagokat más N (t) RTI-kkel helyettesítették (pl. Tenofovirral vagy abakavirral), vagy akár NRTI nélküli HIV-terápiával, a perifériás zsírtömeg. Meg kell jegyezni, hogy a timidin-analógokkal végzett kezelés korábbi időtartama fontos szerepet játszik. Minél hosszabb a timidin-analógok lenyelési ideje és minél hangsúlyosabb a lipoatrophia, annál kisebb a végtagok zsírnövekedése. Számos vizsgálatban a zsírszövet növekedése a karokon és a lábakon csak 48 vagy annál hosszabb hét után következett be, és néha az átállás után akár három évig is folytatódott (7. ábra). Ezek az eredmények jól egyeznek a perifériás zsírszövet mitokondriális károsodásának hipotézisével, és megerősítettnek tekinthetők.
Néhány beteget azonban nem lehet átállítani, például ismert gyógyszerrezisztencia vagy a központi idegrendszer magas vírusterhelése miatt. Ilyen egyedi esetekben az előnyök és hátrányok alapos mérlegelése után a dózis (különösen a sztavudin/d4T) csökkenthető, mivel néhány kicsi (de nem egyértelműen meggyőző) tanulmány azt sugallja, hogy ez a lipoatrophia csökkenéséhez is vezet kannát (8. ábra). A világ legnagyobb terápiás stratégiai tanulmánya, a SMART részvizsgálatában a perifériás zsírszövet növekedése volt megfigyelhető a HIV-kezelés egyéves befejezése után. A kezelés abbahagyása azonban magasabb SMART halálozási arányhoz kapcsolódott, ezért a tanulmányt korán leállították. A terápia abbahagyása tehát minden bizonnyal nem jó lehetőség, főleg nem hosszú távon. Nem javasolható a HIV-kezelés kezdetének késleltetése sem. Számos kohorszelemzésben az alacsony CD4-sejtek mellett kialakult rossz immunrendszer növelte a perifériás zsírvesztés kockázatát.
A kiegészítőkkel vagy gyógyszerekkel, például antioxidánsokkal, uridinnel, inzulinérzékenyítőkkel és vérzsírcsökkentőkkel történő terápiára tett kísérletek nem mutattak úttörő hatást, így ezeket általában nem lehet ajánlani.
A kozmetikai beavatkozásoknak, különösen a zsír beültetésének a lipoatrophiához az arc területén, számos nagyon kicsi tanulmány jó hosszú távú eredményt hozott. Különböző töltőanyagokkal történő injekció valószínűleg rövid távú kozmetikai korrekcióra is lehetséges, és a zsír beültetéséhez képest sokkal olcsóbb és könnyebb (9. ábra).