4-klórbenzotriklorid MAK értékdokumentáció német nyelven, 1994 - Főbb referencia művek -

4-klórbenzotriklorid [MAK értékdokumentáció német nyelven, 1994]

Absztrakt

Megjelent a sorozatban Veszélyes anyagok, 20. kézbesítés, 1994. évi kiadás

értékdokumentáció

A cikk a következő fejezeteket tartalmazza:

  • Általános hatásmód
  • A cselekvés mechanizmusa
  • Toxikokinetika
  • Emberi tapasztalatok
  • Állatkísérletek és in vitro vizsgálatok
    • akut toxicitás
    • Szubakut, szubkrónikus és krónikus toxicitás
      • Belégzés bevitele
      • Szájon át történő bevitel
    • Hatások a bőrön és a nyálkahártyán
    • Allergén hatás
    • Reprodukciós toxicitás
    • Genotoxicitás
    • Karcinogenitás
  • értékelés

lát. III. Szakasz A2 a MAK és a BAT Értékek listája

4-klór-1-triklór-metil-benzol α, α, α, 4-tetraklór-toluol α, α, α, p-tetraklór-toluol α, α, α-triklór-4-klór-toluol

1 ml/m 3 (ppm) = 9,539 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,105 ml/m 3 (ppm)

1 Mérgező hatások és hatásmód

A 4-klór-benzotrikloridot köztitermékként használják a pigmentek és a peszticidek gyártásában. Mivel kizárólag zárt rendszerekben kezelik, hiányzik az emberi tapasztalat. Az anyag vizes közegben gyorsan hidrolizál 4-klór-benzoesav képződésével. A 4-klórbenzotriklorid gyorsan felszívódik orális, dermális és inhalációs alkalmazás után. Szájon át történő beadás után a nőstény patkányok 4–6 napon belül főleg a vesén keresztül ürülnek ki 4-klór-hippursavként. A 4-klórbenzotriklorid mérsékelt akut orális és dermális toxicitást mutat. Az akut inhalációs toxicitással kapcsolatos információk ellentmondásosak és nem értékelhetők. A mérgezés akut tünetei esetén a bőr és a szem irritációja mellett központi idegrendszeri hatások vannak az előtérben.

A gyomorcsővel történő ismételt orális beadás központi idegi hatásokhoz, a hematológiai paraméterek változásához és patkányokban a hím reproduktív szervek károsodásához vezet. Ezenkívül a szubakut inhalációs tesztben a nagyon alacsony 4-klór-benzotriklorid gőzkoncentráció a légutakat irritálja. Egereken végzett hosszú távú vizsgálatok során a 4-klór-benzotriklorid daganatok kialakulásához vezet, különösen az emésztőrendszerben, a tüdőben és a bőrben, mind szájon át, mind pedig bőrön keresztül. Más állatfajokkal kapcsolatos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

Az anyag mutagén hatást mutat a Salmonella mutagenitási tesztben és a kínai hörcsög V79 sejtjein végzett HPRT tesztben.

Ha a vemhes patkányokat 4-klór-benzotriklorid gőznek teszik ki, nem fordulnak elő rendellenességek. Anyánál mérgező dózisok esetén alacsony fokú foetotoxicitásra utaló jelek vannak.

2 Hatásmechanizmus

Nincs információ.

3 toxikokinetika

4-6 nappal a 4-klór-14C-benzotriklorid (gyűrűvel jelzett; 1,5 és 102 mg/testtömeg-kg, kukoricaolajban oldva) orális beadása után nőstény Sprague-Dawley patkányoknak 87, illetve 77% volt. A vizelet, valamint 9 és 14% ürül a széklettel. A vizelettel a fő kiválasztódási termék a 4-klór-hippursav (78 és 68%) volt, kis mennyiségű 4-klór-benzoesavval és 4-klór-benzotriklorid nyomokkal együtt, míg glükuronidált 4-klór-benzoesavat nem találtak. A széklet elemzése ezzel szemben szabad 4-klór-benzoesavat, valamint α, α ', 4,4'-tetraklór-szilil-benzolt és a 4-klór-hippursav nyomát mutatta ki fő kiválasztási termékként. Nem volt kimutatható 14 C aktivitás a kilélegzett levegőben. A szervekben maradó radioaktivitás nagyjából egyenletes eloszlásra utal a testben, kissé megnövekedett radioaktivitással a gyomor-bél traktusban és a májban (Quistad et al. 1985). Patkányoknak szubakut orális beadás után beszámoltak az anyag felhalmozódásáról (további részletek nincsenek; Khalepo és mtsai 1984).

4 emberi tapasztalat

Nincsenek jelentések a 4-klór-benzotriklorid kezelésével kapcsolatos tapasztalatokról.

5 Állatkísérletek és in vitro vizsgálatok

5.1 Akut toxicitás

Az irodalomban közölt LD50 és LC50 értékeket az 1. táblázat tartalmazza.

24 óra, okkluzív, polietilénglikol

Az LC50-tartományban lévő 4-klór-benzotriklorid-koncentrációk akut belélegzése patkányokban és egerekben szedációt eredményezett, amelyet rövid időn belül kifejezett gerjesztés követett spasztikus összehúzódásokkal. Az elhullott állatok boncolása során tüdőváltozást találtak purulens-destruktív bronchitis és bronchopneumonia formájában, valamint májdisztrófiát és enyhe sejtmag-sűrűséget az egyes idegsejtek területén (Khalepo et al. 1984). Ezzel szemben a patkányok 7 órán át tolerálták a teljes test expozícióját 4-klórbenzotriklorid gőzzel telített légkörben 20 ° C-on, tünetek nélkül és károsodás nélkül (Bayer 1980c).

A mérgezés tipikus tünetei az akut orális (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo et al. 1984) vagy a bőrön keresztüli alkalmazás (Hoechst 1988a) után nagy dózisok voltak a megnövekedett diurézis, szedáció, hajlamos helyzet, véres szemek, általános állapotromlás, súlycsökkenés, kitágult szemhéjak, exophthalmos, mydriasis, időszakos légzés és károsodott testtartás vagy mozgás. A máj és a lép halványulása mellett a boncolás nem eredményezett kóros makroszkópos eredményeket.

5.2 Szubakut, szubkrónikus és krónikus toxicitás

5.2.1 Belégzés

Patkányokon végzett szubakut inhalációs vizsgálatban, 30 napos, napi 6 órás, heti 5 napon át, a legkisebb 3,98 mg/m 3 koncentráció esetén egyértelmű légúti irritatív hatásokat találtak. Magasabb koncentrációknál változások történtek a hematológiai és klinikai-kémiai paraméterekben, a központi idegrendszeri hatások, és a legmagasabb 94,5 mg/m 3 koncentráció esetén a hím reproduktív szervek károsodása (herék atrófia) következett be (2. táblázat). Nincs NOEL-eredmény ebben a tanulmányban (Occidental Chemical Corporation 1984).

Faj (törzs) száma/expozíciós csoport

Koncentráció (mg/m 3); Időtartam

3,98; 18,9; 94,5; 6 óra/nap, 5 nap/hét, 30 nap

3,98-tól: ♂/♀: a szaglóhám atrófiája, fekélyképződés, laphámmetaplázia és a légzőszervi hám hiperpláziája 18,9-től: ♂: hemoglobin tartalom, vörösvértestek száma és MCHC ↑, albumintartalom és ALT-aktivitás ↓; ♀: vörösvértestszám ↓ 94,5: ♂/♀: csukott szemhéjak, rendellenes testtartás, légzési nehézségek, mortalitás ↑ (3/20), testtömeg-késleltetés, étel- és vízfogyasztás ↓, kevés zsírszövet-, csecsemőmirigy- és léptömeg ↓ relatív májtömeg ↑, A teljes fehérvérsejtszám, a magozott sejtek száma a csontvelőben, a sejt sejttartalma és az endometrium vastagsága 1; ♂: PCV ↑, MCV, AST aktivitás, kreatinin- és kalciumtartalom a szérumban és a vizelet térfogatában ↓ hajhullás, ápolatlan szőr, heresorvadás; ♀: a szérum foszfortartalma, a bazofilek aránya a csontvelőben ↑, a szérum koleszterintartalma, a méh súlya ↓, fekélyképződés és varasodás a bőrön, elszíneződött szőr

Occidental Chemical Corporation 1984

0,1-től: enyhe testtömeg-visszamaradás, ideiglenes kisebb változások a hematológiai paraméterekben, enyhe emfizéma, hurutos hörghurut jelei 1,72-től: funkcionális változások az idegrendszerben és rövid ideig a májban, a vesében és a vérben, a légzési ritmus és a percenkénti szellőzés ↓, enyhe morfológiai változások a tüdőben (a nyirokrendszer hiperpláziája a hörgők és az erek lumenében, hörgőhám-hipertrófia, megnagyobbodott hörgők, fokális emfizéma), minden reverzibilis hatás 9,67: a tüdő károsodása (gennyes-destruktív hörghurut, fokális tüdőgyulladás, alveoláris vérzés), Máj (hepatocita anisokaryocytosis, leukocita infiltráció) és az agy (vakuolizáció, műholdak és sejtmag-sűrűség az egyes idegsejtekben); Az expozíció idő előtt véget ért a magas mortalitás miatt

0,1: nincs kifejezett károsodás 1,72: enyhe testtömeg-retardáció, proteinuria, hemoglobin-tartalom és ideiglenesen az eritrociták száma ↓

  • a MCV: átlagos corpuscularis térfogat, MCHC: átlagos corpuscularis hemoglobin-koncentráció, PCV: packed cell térfogat, ALT: alanin-aminotranszferáz, AST: aspartate-aminotransferase

- A 4-klór-benzotriklorid toxicitásának kérdésében ismételt expozíció után még mindig csak nagyon hiányosan dokumentált inhalációs vizsgálat készült patkányokon és tengerimalacokon. Mivel nyilvánvalóan nem vettek fel kontrollcsoportokat, a leírt hatások relevanciája megkérdőjelezhető. Eszerint a patkányok 0,1 mg/m 3 4-klór-benzotriklorid-koncentrációjának 4 hónapon keresztül történő expozíciója (nincs pontos információ az expozíció körülményeiről) minimális toxikus tüneteket és enyhe irritációt eredményezett a tüdőben. Ezek a hatások és a kifejezettebb tünetek az 1,72 mg/m 3 csoportba tartozó állatoknál a gyógyulás fázisában teljesen reverzibilisnek bizonyultak (időtartama nem ismert). E csoportok egyikében sem történt haláleset. Ezzel szemben 9,67 mg/m 3 koncentrációnál a halálozás jelentősen megnőtt, és a tüdő, a máj és az agy károsodását találták.

Ezzel szemben a tengerimalacok 1,72 mg/m 3 koncentrációjú négy hónapos expozíciója csak enyhe súlycsökkenést, proteinuria-t, valamint a hemoglobin-tartalom és a leukocita-szám átmeneti csökkenését okozta (2. táblázat). 0,1 mg/m 3 expozíció után kifejezett káros hatások nem jelentkeztek (Khalepo et al. 1984).

5.2.2 Szájon át történő bevitel

A 4-klór-benzotriklorid 14 napos adagolása gyomorcsövön keresztül (maximum 300 mg/testtömeg-kg és nap, kukoricaolajban oldva) központi idegrendszeri hatásokhoz, légzési nehézségekhez, általános állapotromláshoz és nagy dózisban patkányok pusztulásához vezetett (3. táblázat). A NOEL ebben a vizsgálatban 1,25 mg/testtömeg-kg/nap; A napi 12,5 mg/testtömeg-kg minimális viselkedési változásokhoz vezetett, mint például az ápolatlan szőr (Occidental Chemical Corporation 1989 a).

Faj (törzs) száma/expozíciós csoport

Dózis (mg/testtömeg-kg és nap); Időtartam

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 nap/hét, 14 nap

1,25: NOEL 12,5-től: ápolatlan szőrme 25-től: takarmányfelvétel ↓, testsúly retardáció, fogyás, emésztési rendellenességek, rossz általános állapot, kiszáradás, légzési nehézségek, ataxia, remegés 150: mortalitás 2/12 300: mortalitás 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 a

12.5-től: ♂/♀: a testtömeg enyhe visszamaradása; ♂: nyálképzés, ápolatlan szőr, leukocita és limfocita szám ↓, kisebb herék, spermatikus csatornák atrófiája, aszpermatogenezis 25: ♂: vörösvértestek száma és hematokrit ↓; ♀: nyálképzés, ápolatlan szőr, leukocita és limfocita szám ↓, a máj sejtes elváltozásainak elszigetelt gócai

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 b

A 90 napos ajándék 0; 1,25; 12,5 vagy 25 mg 4-klór-benzotriklorid (kukoricaolajban oldva) patkányok gyomorcsövével nem vezetett pusztuláshoz. A nagy dózisoknál változás következett be a hematológiai paraméterekben, a hím nemi szervek károsodása (lásd 5.5) és a nőstény állatok enyhe májkárosodása (3. táblázat). A NOEL ismét 1,25 mg/testtömeg-kg dózis volt (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 A bőrre és a nyálkahártyákra gyakorolt ​​hatás

Olyan hím és nőstény patkányokon, amelyekre 1250, 1800 (csak nőstény állatok) és 2000 mg testtömeg-kilogramm 4-klórbenzotrikloridot (1: 1) polietilénglikolban (1: 1) feloldva, okkluzíven felvittek a borotvált bőrre 24 órán át, a kezelt bőrterületek A kísérlet második napjától a 14 napos megfigyelési periódus végéig súlyos bőrpír, nyílt sebek, inkrustációk, varasodás és pikkelyek hámlása (Hoechst 1988a). 500 µl 4 - klórbenzotrikloriddal (nyúlás: 24 óra, okkluzív) végzett nyulaknál végzett bőrirritációs vizsgálat során a bőr 24 órán belül fehér lett, felszínes, fehéres varasodás keletkezett az alkalmazott területen, és közepesen erős volt. Az ödéma kimutatható. A következő 8 napban a bőr kiszáradt és enyhe barna elszíneződés alakult ki (Bayer 1980a).

A nyulak szemében a 100 µl 4-klór-benzotriklorid 24 órán belüli cseppentése a szaruhártya enyhén elhomályosodásához vezetett, jól látható írisszel, a kötőhártya kissé megnövekedett vörösségével, a kötőhártya enyhe duzzadásával és könnyes könnyezéssel. 8 nap után 4/6 állatnak továbbra is jelentős kötőhártya-ödémája volt (Bayer 1980b).

Egy másik vizsgálatban a nyúl szem kötőhártyájára gyakorolt ​​enyhe irritáló hatásról is beszámoltak (további részletek nincsenek; Khalepo et al. 1984).

5.4 Allergén hatások

1% -os 4-klór-benzotriklorid-oldat indukcióhoz való 10 epikután alkalmazásával (az állatok faja és száma nincs meghatározva) egy dermális provokációt végeztünk azonos koncentrációval. Mivel az így kezelt állatok 60% -a közepesen súlyos reakciót mutatott, a szerzők úgy ítélték meg, hogy a 4-klór-benzotriklorid egyértelműen érzékeny a bőrre (Khalepo és mtsai 1984). Az eredmények nem megfelelő dokumentálása és az ellenőrzési adatok hiánya miatt ez a tanulmány azonban nem alkalmas a 4-klór-benzotriklorid szenzibilizáló potenciáljának értékelésére.

5.5 Reprodukciós toxicitás

Az 5.2. Pontban részletesen bemutatott szubakut/szubkrónikus toxicitási vizsgálatok jelzik a hím patkányok 4 - klórbenzotriklorid termékenységének lehetséges károsodását. 90 napos> 12,5 mg/testtömeg-kg/nap 4-klór-benzotriklorid beadása után a herék mérete, a spermatikus csatornák sorvadása és az aszpermatogenezis csökkent (3. táblázat) (Occidental Chemical Corporation 1989b). (6 óra/nap, 5 nap/hét, 30 nap) 94,5 mg/m 3 (= kb. 34 mg/testtömeg-kg/nap; = kb. 34 mg/testtömeg-kg/nap; 4-klórbenzotriklorid gőzkoncentráció; 2. táblázat) szintén herék sorvadásához vezetett (Occidental Chemical Corporation 1984).

25 Sprague-Dawley patkány mindegyike a 6. és 19. között volt A terhesség napján naponta 6 órán át 0, 4, 10 és 25 mg/m 3 4-klór-benzotriklorid gőzkoncentrációnak tették ki. A terhesség 20. napján az állatokat leöltük és megvizsgáltuk. Míg a 4 és 10 mg/m 3 csoportba tartozó állatok tünetek nélkül tolerálták a kezelést, a 25 mg/m 3 csoportba tartozó állatoknál csökkent az élelmiszer-fogyasztás és a testtömeg-növekedés. Nem voltak halálesetek. Csak a 25 mg/m 3 csoportban csökkent az átlagos magzati súly, és több méhnyakbordát és hiányosan csontosodott szegyet figyeltek meg. Csontváz vagy zsigeri rendellenesség nem történt. Ennek a vizsgálatnak az eredményeként a gátak és utódok esetében a NOEL értéke 10 mg/m 3 (= kb. 3,6 mg/testtömeg-kg/nap). 25 mg/m 3 (= kb. 9 mg/testtömeg-kg/nap) adagolásnál enyhe anyag- és magzati toxicitás volt tapasztalható (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Genotoxicitás

A Salmonella mutagenitási tesztben mind S9 keverék hozzáadásával, mind pedig anélkül, hogy 500 µg/tányérig terjedt volna, egyértelműen mutagén hatás volt a TA98 törzsre, kisebb a TA100 és TA1537 törzsekre, míg a TA1535 és TA1538 törzsekre mind metabolikus aktiválás nélkül semmilyen hatást nem lehet meghatározni. Az E. coli WP2uvrA-ban nem volt bizonyíték a metabolikus aktivációval vagy anélkül mutagén hatásra (Hoechst 1986). 4-klór-benzotriklorid indukálta génmutációkat a kínai hörcsög V79-sejtjein végzett HPRT-tesztben a vizsgált koncentrációs tartományban 100 és 500 µg/ml közötti sejttenyésztő táptalajon, csak S9 keverék jelenlétében (Hoechst 1988b).

A 4-klór-benzotriklorid in vitro CA-hoz vezet a kínai hörcsög sejtjeiben (további részletek nincsenek; JETOC 1992).

5.7 Karcinogenitás

22 nőstény ICR-SCL egeret 5 µl benzolban oldott 4-klór-benzotrikloriddal alkalmaztunk a lapockán át borotvált bőrön 2 napon/héten, 30 héten át (a kísérlet végrehajtásának módjáról nincs részletesebb információ). 9 hónappal a kísérlet megkezdése után az állatokat leöltük és szövettanilag megvizsgáltuk. A daganatokat 18/22 állatnál (82%), rosszindulatú daganatot 16 állatnál, jóindulatúakat 2 esetben találták. Nyolc állat volt több daganat hordozója. Konkrétan a bőr 12 laphámsejtes karcinómáját találták áttétekkel a hónalj, a tüdő és az ágyék nyirokcsomóiban, 2 bőrszarkómát, 2 bőrpapillómát, egy tüdőszarkómát, 5 karcinómát a nyelőcsőben, 2 erdőrákban, egyet a mirigy gyomrában és egy timómát találtak. Egy egérnél leukémiát diagnosztizáltak. A vivőanyag kontrollcsoport (benzol) állatainál nem fordult elő tumor (Hoechst 1977). Az emésztőrendszerben előforduló daganatok arra utalnak, hogy a vizsgált anyagot és a hordozó benzolt egyidejűleg szájon át bevitték a kezelt bőrterületek nyalásával, ami nem zárható ki a kísérlet nem megfelelő leírása miatt.

Egy másik vizsgálatban a nőstény ICR-SCL egerek 0,05-et kaptak szondával; 0,13; 0,32; Állatonként 0,8 vagy 2 µl 4-klór-benzotrikloridot szezámolajban oldva, heti 2 napon, 17,5 héten át. 53 hét után a 0,8 µl csoportba tartozó állatok több mint 50% -a elpusztult, a legnagyobb dózisú csoportban 20 hét után. A többi tesztcsoportban nem érték el az 50% -os halálozási arányt. A túlélő állatokat 18 hónappal a kísérlet megkezdése után feláldoztuk. Mind a jóindulatú, mind a rosszindulatú daganatokat minden dóziscsoportban megtalálták, a daganatok száma a vizsgált anyag dózisának növekedésével nőtt (4. táblázat). Az erdőgyomorban (laphámsejtes karcinómák, in situ karcinómák, többszörös papillómák) és a tüdőben (daganatok és adenokarcinómák) daganatok fordultak elő minden csoportban (Fukuda et al. 1979).