A genom egészére kiterjedő társulási tanulmány új kockázati lokuszokat azonosít a 2-es típusú cukorbetegség szempontjából

Absztrakt

Fő

Tantárgyak és tanulmányterv

Az egyes vizsgálati alanyok genotípusait két platform segítségével nyertük: Illumina Infinium Human1 BeadArrays, amelyek 109 365 kiválasztott SNP-t elemeznek génközpontú tervezéssel; és a Human Hap300 BeadArrays, amelyek 317 503 SNP-t elemeznek, amelyeket az I. fázisú HapMap 23 által azonosított haplotípus blokkok jelölésére választottak ki. A 409 927 marker közül, amelyek megfeleltek a minőségellenőrzésnek (2. és 3. kiegészítő táblázat), átlagosan 99,2% -os genotípusokat kaptak (Human1) és 99,4% (Hap300) markert minden alany esetében, amelynek reprodukálhatósága meghaladja a 99,9% -ot (mindkét platformon). . Negyvenhárom alanyot távolítottak el az elemzésből az interkontinentális keveredés bizonyítékai miatt (3. ábra), további négyet pedig a nemük miatt, amelyet a genotípus határozott meg a klinikai feljegyzésekkel ellentétben. Összességében a T2DM kombinációját 100 764 SNP-n (Humán1) és 309 163 (Hap300) tesztelték, amelyek 392 935 egyedi lókuszt jelentenek (1. ábra). Eseteinkben és kontrolljainkban az egyenlőtlen férfi/női arány miatt elemeztük a 12 666 nemi kromoszóma SNP-t minden egyes nem esetében.

egészére

A T2DM asszociációt meghatároztuk a Human1 és Hap300 chipeken lévő SNP-khez. Az x tengely a kromoszóma helyzetét mutatja a ptertől; az y tengely a -log 10 [pMAX] értéket jelöli, az egyes SNP-k MAX-statisztikájával kapott p-értéket (vegye figyelembe a skála különbségét a 10. kromoszóma-diagram y tengelyén). Azok a SNP-k, amelyek átlépték a gyorsított második szakasz küszöbét, piros színnel vannak kiemelve.

Teljes méretű kép

Elemzés

Ezért az 1. szakaszban szignifikáns asszociációval rendelkező 59 SNP-t rangsoroltunk, köztük a nyolc jelentős TCF7L2 marker egyikét, a nagyobb kohorszban történő gyors megerősítés érdekében, a Sequenom iPlex teszt segítségével (1. kiegészítő ábra). Sikeres volt a genotípusok megszerzése 2617 T2DM esetben és 2894 kontroll 57 SNP esetében (lásd: További információk). Az első stádiumú mintával ellentétben a 2. stádiumban alkalmazott érintett személyek számára nem volt szükség a T2DM családi kórtörténetére vagy soványságra (azonban a súlyosan elhízott alanyokat kizárták a BMI -2 megkövetelésével). Könnyítettük a kontrollalanyok felvételi kritériumait, hogy az 1997-es American Diabetes Association (ADA) kritériumai szerint normál éhomi glükózszintű embereket is bevonjunk. Ez a megállapítás diétás következményeket és lehetséges terápiás megközelítéseket javasol cinkpótlással vagy, valószínűbb, a annak szállítása.

A D 'értéket az 1. stádiumú genotipizálási adatok alapján számoltuk ki, a megfigyelt kötési egyensúlyhiány töredéke és a lehetséges maximális aránya között. Az oszlopdiagram mutatja az 1. lépésből származó érték negatív logaritmusát minden egyes SNP esetében. Az átírási egységeket zöld vonalak jelzik, narancssárga jelöléssel. A kék csillagok a megerősítő vizsgálatokhoz kiválasztott SNP-ket jelzik. nál nél, SLC30A8; , IDE - KIF11 - HHEX; vs., EXT2 - ALX4; d, LOC387761 .