A génterápia meghosszabbítja az életet az 1. típusú gerinc izom atrófiájában
2017. november 2., csütörtök
Columbus - Egy egyszeri nagy dózisú intravénás génterápia 15 életet mentett meg az 1. típusú gerinc izom atrófiájában (Werdnig-Hoffmann) az élet első hónapjaiban. A New England Journal of Medicine (2017; 377: 1713-1722) által most közzétett első fázisú tanulmány eredményei szerint a gyermekek az első 20 hónapban jól fejlődtek. A génterápia válhat a Nusinersen antiszensz gyógyszerrel nemrégiben jóváhagyott kezelés alternatívájává, amelynek új tanulmányi eredményeit is közzétették (NEJM 2017; 377: 1723-1732).
10 000 gyermekből egy születik 1-es típusú gerincizom atrófiában. Az autoszomális recesszív betegség oka az SMN1 gén mindkét alléljének kudarca az 5q13 kromoszómán. Az SMN1 tartalmazza az SMN fehérje ("motoros idegsejt túlélése") információt, amely elengedhetetlen a motoros idegsejtek túléléséhez. A genetikai hiba a gerincvelőben lévő motoros idegsejtek idő előtti halálához vezet. Ez bénuláshoz és az izmok fokozódó atrófiájához vezet ( Mivel a légzőizmok is érintettek, a csecsemőket hamarosan szellőztetni kell, és az idő előtti halál eddig elkerülhetetlen volt.
Az 1. típusú gerinc izom atrófia a csecsemők leggyakoribb genetikai halálozási oka. A várható élettartamot befolyásolja a második gén, az SMN2 kópiáinak száma. Az SMN2 az SMN fehérjére vonatkozó információkat is tartalmazza. A termelés a normál értékek 5-10% -ára korlátozódik splicing hiba miatt (ami megakadályozza a 7. exon leolvasását).
A legtöbb 1. típusú gerinc izom atrófiában szenvedő gyermeknél az SMN2 gén két példánya van. Várható élettartamuk a mechanikus szellőzésig átlagosan 10,5 hónap. A génterápia, amelyet először az Ohio Columbusban, az Országos Gyermekkórházban alkalmaztak, képes meghosszabbítani a gyermekek várható élettartamát.
A kezelés genetikailag módosított 9. típusú adeno-asszociált vírusok (AAV9) intravénás infúziójából áll, amelyek az SMN1 gén intakt változatával vannak betöltve. Az AAV9 különlegessége, hogy átjutnak a vér-agy gáton, és így megfertőzik az agy és a gerincvelő idegsejtjeit, és ott szállítják génterhelésüket. Ezt a tulajdonságot Brian Kaspar neurológus fedezte fel, majd megalapította a chicagói AveXis vállalatot, amely az AAV9 képességét kutatja fel neurológiai betegségek génterápiájában. Az 1. típusú gerinc izom atrófiájának kezelése a vállalat első projektje.
Az Országos Gyermekkórház 15 féle, 1. típusú gerinc izom atrófiában szenvedő gyermeket (és az SMN2 két példányát) kezelt egy 1. fázisú vizsgálat részeként. Az első három, 6,3 hónapos átlagéletkorú gyermek alacsony 6,7–10 dózist kapott 13 vektorgenom erejéig/testtömeg-kilogramm. Ahogy Jerry Mendell, az Országos Gyermekkórház és munkatársai beszámolnak róla, az egyik 29 hónapos gyermeket mechanikusan kellett szellőztetni a fokozott nyálképződés miatt (a nyálcsatorna átkötése után a lélegeztetési idő később lecsökkenthető). A kézirat 2017 augusztusában történő benyújtásakor mindhárom gyermek 30,7 hónapos életkorban élt.
A második kohorsz 12 gyermeke háromszor nagyobb, 2,0-10 dózist kapott 14 µg/kg erejéig. Eddig ennek a kohorsznak egyetlen gyermekét sem kellett szellőztetni. Az utolsó átlagéletkor 25,7 hónap volt. A történeti kontrollokban a 20 hónapos gyermekek mindössze nyolc százaléka él szellőzés nélkül.
A gyerekek fontos fejlesztési célokat is elérték: a nagy adagot kapott tizenkét gyermek közül tizenegy ülhet segítség nélkül, kilenc önállóan gurulhat oldalra, tizenegy enni vagy beszélni tud, és két gyermek már megtanult járni Mendell szerint.
Láthatóan eddig nem merültek fel nagyobb biztonsági problémák. A fő szövődmény a májenzimek jelentős emelkedése volt a prednizolon-kezelés után felépülő két beteg esetében.
A vizsgálat eredményei alapján a gyártó jó esélyt számol ki a génterápia jóváhagyására. A génterápia akkor alternatívát jelenthet a Nusinersen elleni antiszensz kezelésnek, amelyet idén Európában is jóváhagytak.
A génterápiának az az előnye, hogy csak egyszer kell beadni, míg a Nusinersen-kezeléseket egy életen át megismétlik. A génterápia intravénás infúziója szintén kevésbé bonyolult, mint a Nusinersen intrathecalis injekciói.
Jelenleg nem világos, hogy a génterápia ugyanolyan jó vagy még jobb eredményeket fog-e elérni. A vizsgálati eredmények összehasonlítása csak korlátozott mértékben lehetséges. Az ENDEAR vizsgálat most rendelkezésre álló végső eredményei szerint 51 csecsemőből 37 (51 százalék) érte el a motoros fejlődés fontos mérföldköveit a Nusinersen-kezelés után (szemben az összehasonlító csoport 27 gyermekéből 0-val).