A GLP-1 analógok szerepe és helye a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében - Swiss Medical Review
összefoglaló
A 2-es típusú cukorbetegség jelenlegi kezelési módjai nem mindig teljesen kielégítőek, mivel nem hatnak a súlycsökkenésre vagy a β-sejtek működésének javítására. A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok vagy a GLP-1 receptor agonisták ígéretes terápiás lehetőségek, mivel javítják a glikémiás kontrollt, körülbelül 2-3 kg/év-kal csökkentik a súlyt, és reményt adnak a β-sejtek stabilizálódására vagy javulására. a proliferáció elősegítésével és a β-sejtek apoptózisának gátlásával. A metformin-szulfonil-karbamid kombinációval nem megfelelően kontrollált betegeknél történő alkalmazásuk kedvezően hasonlít az inzulinkezeléshez.
Bevezetés
Az inkretinek fogalma
A GLP-1 glükózfüggő módon stimulálja az inzulin szekrécióját; inzulininotróp hatása elvész, ha a glükóz értéke kevesebb, mint 4,5 mmol/l. 2 A GLP-1 és a GIP közös inzulininotróp hatása az étkezés után kiválasztott inzulin hozzávetőlegesen 60% -áért felelős az embereknél; ezek a hormonok ezért rendkívül fontos szerepet játszanak az étkezés utáni glükóz homeosztázisban. 3 A 2-es típusú cukorbetegségben a GLP-1 és a GIP szekréciója viszonylag normális a betegség kezdetekor. Másrészt az inzulin szekréció stimulálásának képessége a nem cukorbetegeknél körülbelül 50% -kal, a GLP-1 esetében pedig körülbelül 30% -kal csökken. 4
GLP-1 akciók
A GLP-1 az inzulin (β) sejtekben és bizonyos perifériás szövetekben, például a központi és perifériás idegrendszerben, a szívben, a vesében, a tüdőben és az emésztőrendszerben expresszált receptoron keresztül működik. 1,5 A receptorok GLP-1 által történő aktiválása serkenti az inzulin szekrécióját, de aktiválja az inzulin gén transzkripcióját is, fokozza az inzulin bioszintézisét, serkenti a sejtek szaporodását és túlélését, és csökkenti a sejt halálát. Végül a GLP-1 gátolja a glükagon szekrécióját, lassítja a gyomor kiürülését és növeli a teltségérzetet (1. táblázat). 5.
A GLP-1 minden hatása a glükóz homeosztázisra, de a jóllakottság érzésére és a β sejttömegre is jelentős érdeklődést váltott ki a 2-es típusú cukorbetegség kezelése iránt. Valójában a legtöbb antidiabetikus kezelés úgy hat, hogy fokozza az inzulin szekrécióját (szulfonilureák, glinidek) vagy perifériás inzulinérzékenység (metformin, glitazonok). De úgy tűnik, egyikük sem változtatja meg a 2 legfontosabb paramétert a 2-es típusú cukorbetegség során, a súlyt és a β-sejtek működésének progresszív romlását. A GLP-1 pleiotróp hatása révén, különösen az élelmiszer-bevitel és a β-sejtek szintjén, reményt ad e betegség hosszú távú kezelésére.
GLP-1 analógok vagy GLP-1 receptor agonisták
Mivel a GLP-1 gyorsan lebomlik, a DPP4 enzimmel szemben rezisztens analógok kifejlesztésére volt szükség, hogy a klinikán felhasználhatók legyenek.
Exenatid
Liraglutid
A liraglutid szintén egy GLP-1 analóg, amely két módosításon ment keresztül: egy aminosav-szubsztitúció a 34. pozícióban és egy kötés egy szabad zsírsavhoz, amelynek célja a liraglutid és az albumin nem-kovalens kötésének létrehozása (1. ábra). 1,6 Ezzel a módosítással késik a liraglutid felszívódása az injekció beadásának helyén, valamint a vese clearance. Az exenatidhoz hasonlóan a liraglutidot is szubkután kell beadni; 10-14 órával az injekció beadása után éri el a plazma csúcskoncentrációt, felezési ideje pedig 11-13 óra. Napi egyszeri injekcióként adják be. A liraglutid 1,75% -kal csökkenti az éhomi és étkezés utáni vércukor- és HbA1c-szintet, miközben jelentős súlyvesztést okoz. A mellékhatások hasonlóak az exenatidéhoz, és hányingerből, hányásból és hasmenésből állnak, de általában enyhék és átmenetiek. Hipoglikémia ritka a hipoglikémiás kezelés hiányában, és anti-liraglutid antitestek figyelhetők meg a betegek 9-13% -ában. Ritka pancreatitis eseteket is jelentettek ezzel az anyaggal. 1.6.7