A gyermekkori asztma jelenlegi patofiziológiai megközelítései
A gyermekek asztmájának jelenlegi fiziopatogén megközelítései
Első közzététele: 2020. március 19
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/Pedi.57.1.2020.3070
Absztrakt
Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet klasszikusan két patogén mechanizmus jellemez: allergiás és nem allergiás. A klinikai megnyilvánulások közé tartozik a dyspnoe, a sípoló légzés és a köhögés, amely visszafordítható a ravasz eltávolításakor. A kiváltó tényezőket, a természettörténetet és a molekuláris biológiát jelenleg az asztma klinikai kezelésének hátterében álló mechanizmusokkal magyarázzák.
Összegzés
Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet klasszikusan két patogén mechanizmus jellemez: allergiás és nem allergiás. A klinikai megnyilvánulások közé tartozik a nehézlégzés, a sípoló légzés és a köhögés, amely visszafordítható a ravasz eltávolításakor. A kiváltókat, a természettörténetet és a molekuláris biológiát jelenleg az asztma klinikai kezelésének hátterében álló mechanizmusokkal magyarázzák.
A nemzetközi statisztikák szerint az asztma a leggyakoribb gyermekbetegség, világszerte körülbelül 6 millió gyermeket érint. A betegség gyermekkorban minden korcsoportban megtalálható, serdülőkor előtt diagnosztizálják a leggyakrabban, és a férfiak kétszer olyannyira érintettek, mint a nők.
Az elmúlt évtizedben az asztma előfordulása gyermekkorban 76% -kal nőtt, és a jelenlegi viták az atópiás terepet, a különféle allergéneknek való kitettséget és az egyes személyek immunológiai jellemzőit veszik figyelembe (NIH, NHLBI, 2002).
A gyermekkori asztma a gyermekek kórházi kezelésének leggyakoribb oka az Egyesült Államokban (évente 470 000 eset), és az UPU bemutatói és kórházi kezelései egyre növekszenek. Gyermekkorban ez a leggyakoribb halálok, különösen bizonyos kockázati csoportokban (afroamerikaiak). Az Egyesült Államokban évente körülbelül 4000-5000 haláleset következik be asztmában (Mannino DM et al., 2002).
Az asztma kiváltói sokfélék: allergének, testmozgás, légúti fertőzések, gyógyszerek, ételek, különféle egyéb kórképek (gasztro-nyelőcső reflux) vagy érzelmi stressz.
Klasszikusan az asztmát patofiziológiailag két egymást követő esemény jellemzi: kezdetben hörgőgörcs, majd légúti gyulladás.
A. A kezdeti szakasz 30-60 perccel az allergénnel való érintkezés után következik be, és 30-90 perccel később fokozatosan csökken. Főleg hörgőgörcs jellemzi, a nyálka és a légúti ödéma hiperszekréciója kíséri. Ezek az események klinikailag nehézlégzésre, zihálásra, köhögésre és mellkasi szorításra utalnak - az orvoshoz fordulás klasszikus tünetei.
B. A késői szakasz főleg gyulladás jellemzi. A hisztamin és más mediátorok növelik a légutak reaktivitását, hiperreaktivitást okozva az allergénekkel és más ingerekkel szemben, ami fokozott légúti ellenállást eredményez a légáramlással szemben. Ez tüdőtáguláshoz vezet. Ha a légúti gyulladást nem kezelik, az idővel visszafordíthatatlan változásokhoz vezethet (átalakítás).
Így a kóros fiziológiai változások eredményeként csökken a légutak átmérője, nő a légutak áramlási ellenállása, egyidejűleg a légzőszervi nyálkahártya gyulladásával, a simaizom összehúzódásával és a nyálka túlzott termelésével.
A zihálás nem egyértelmű klinikai jel az asztmás rohamok súlyosságának számszerűsítésére. Súlyos rohamok esetén a "zihálás" minimális lehet, vagy hiányozhat a légutak csökkent légáramlása miatt. Az auscultatory "csend" a súlyosság klinikai jele, amely közvetlen légzési elégtelenségre utal.
A nehéz légkeringés fulladásérzetet kelthet, ami szorongáshoz és izgatottsághoz vezet a páciensben, és így ördögi tüneti körbe kerül. A váladékok mozgósítása ilyenkor nehézzé válhat, súlyosbítva a szorongást. A páciens klinikai vizsgálata az asztmás roham során a hypoxemia közvetett jeleire is rávilágít: szorongás, fokozott szorongás, nem megfelelő viselkedés, tachycardia, magas vérnyomás, paradox pulzus (a szisztolés vérnyomás csökkenése 10 Hgmm-nél több inspirációban).
Az E immunglobulinok kulcsfontosságú tényezők az asztmában. Az IgE az 1-es típusú túlérzékenység fémjelzi, de az IgE-termelést szabályozó mechanizmusok vita tárgyát képezik, és nem teljesen ismeretesek. Az IgE-szintézis különböző módon megy végbe, a B-sejtek csíraközpontjában lévő közvetlen osztályváltással, vagy az IgM-től IgG1-ig, majd az IgG1-től IgE-ig tartó "szekvenciális" átmenet útján, amely a csíraközpontokon kívül is előfordulhat.
Jelenleg tárgyalás alatt áll endotipuri asztma, azaz a betegség altípusai különálló immunológiai patofiziológiai mechanizmusok alapján, amelyek változó klinikai megjelenéshez vezetnek (fenotípusok). Azonosításuk elengedhetetlen a betegek jellemzéséhez és a megfelelő terápiás megközelítéshez. Ebben az értelemben a kiváltó ok azonosítása elengedhetetlen a fenotípus és az endotípus komplex jellemzéséhez, döntési következményekkel jár az optimális terápia kiválasztása során (1. táblázat).
allergének olyan antigének a környezetben, amelyek képesek specifikus IgE antitestek termelésének indukálására. Az allergiás szenzibilizáció (atópia) és az asztma közötti kapcsolatot régóta megfigyelték. A szenzibilizált egyén klinikailag tünetessé válhat az allergén expozícióban, és ez a lehetőség számos tényezőtől függ: az allergén típusától, amelynek ki van téve, az adagtól, az alkalmazás módjától és a páciens légutainak reakcióképességétől bármikor.
Bár azonosították az allergének általános jellemzőit (túlnyomó többségük fehérje vagy glikoprotein)
Az allergéneknek való kitettség (dózis, idő) szerepe, amikor allergiás betegség fordul elő, továbbra is vita tárgyát képezi. A szenzibilizáció kezdetben dózisfüggő módon történt, legalábbis az atkák (Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae) esetében. Másrészről úgy tűnik, hogy a háziállatok szenzibilizálása harang alakú összefüggést követ, és védőhatások akkor fordulnak elő, ha nagy az expozíciós dózis, ha a kitett allergén kezdeti dózisait jól tolerálják. Ez az eltérő viselkedés a részecskék aerodinamikai tulajdonságainak tulajdonítható, amelyek az atkáknál nagyok (> 10 µm), és légköri zavarok hiányában a portartályban korlátozottak, míg a háziállatok esetében az átmérő kisebb (
Jelenleg nem született konszenzus abban a korban, dózisban és mechanizmusban, amellyel az allergéneknek való kitettség szenzibilizációt vált ki, így rövid és hosszú távú kiszámíthatósági modell nem érhető el új terápiás emelők kifejlesztése céljából. . Ezenkívül az allergénelkerülés hatása az asztma hosszú távú kezelésében változó, természetesen a gazda immunológiai jellemzőitől függően. Ez a megfigyelés azt sugallja, hogy az allergénelkerülési intézkedések nem elegendők az expozíciós szint megfelelő csökkentéséhez, vagy más szóval, hogy a betegség egy bizonyos ponton allergénfüggetlenné válik (Sheffer AL és mtsai, 2004).
Ez a második fő kockázati tényező az asztma kialakulásában a gyermekeknél. Különösen a fiatal (3 év előtt) súlyos vírusos légúti fertőzésekről beszélünk, amelyeknek hosszú távú következményei vannak. Az asztma kialakulásának kockázata súlyos rhinovírusos fertőzések után akár tízszer nagyobb is.
A vírusfertőzés mellett az általános allergének (például a poratka) iránti IgE-szenzibilizáció tovább növelheti az asztma kockázatát. Az asztmás betegeknél nem gyakrabban fordul elő megfázás, mint a nem asztmás betegeknél, de súlyosabb tüneteik vannak és hosszabb a betegségük.
Lukkarinen és mtsai. (2017) a rhinovírust az asztma kockázati tényezőjeként jellemzi 7 éves korban a zihálás első súlyos epizódja alapján. A vizsgálatban szinte minden betegnek (90%) korai gyermekkorában légzőszervi fertőzésekkel társult zihálás volt. Érdekes módon a 7 éves nem atópiás asztma szülői dohányzással vagy respiratoris syncytialis vírus (RSV) fertőzéssel társult (nincs bizonyíték rhinovírus fertőzésre). Az atópiás és nem atópiás asztma prediktív biomarkereinek rendelkezésre bocsátása mellett ez a tanulmány azt sugallja, hogy a vírus okozta betegség mechanizmusai különböznek a rhinovírus és az RSV között. Ezért a vírusfertőzés etiológiai azonosítása (bár a gyakorlatban jelenleg drága) prognosztikai elem lehet a hosszú távú asztma kialakulásában.
Az allergiás (vagy atópiás) asztmát egy tartós Th2-típusú gyulladásos folyamat kialakulása jellemzi, amelyet bizonyos belélegzett allergének expozíciója vált ki, és amelyek érzékeny egyénekben aktiválják a légúti hámot és a dendritikus sejteket, ami specifikus IgE antitestek szintéziséhez vezet. Az allergénnek való kitettség az Fc eRI receptorok aktiválódását idézheti elő a hízósejteken, degranulációjukat a gyulladás mediátorainak felszabadulásával és azonnali hörgőszűkület okozhatja. Ezt követően növekszik az eozinofilek száma a nyálkahártyában, és implicit módon a késői fázisban a gyulladásos válasz.
A specifikus IgE jelenléte a szérumban az allergiás asztma alapvető jellemzője, amelyet szerológia vagy bőrvizsgálat bizonyít, amely bizonyítékot szolgáltat a hízósejtek in vivo reaktivitására (bőrvizsgálat). A vér eozinofiljei általában közepesen magasak (400-1000/µL), és a betegnek gyakran társbetegségei vannak: allergiás nátha (az esetek 50-90% -a), atópiás dermatitis (az esetek 40% -a).
Magát az atópiás fenotípust genetikailag határozzák meg, különösen a Th2 gének - 17q12 lokuszban található egyetlen nukleotid polimorfizmusa által. Egy nagy vizsgálatban magas szérum IgE-t figyeltek meg súlyos asztmában szenvedő gyermekeknél és korán kialakuló asztmás felnőtteknél, míg a nagyon magas szérum IgE (> 2000 kU/l) szintén korrelált a dermatitis súlyosságával. Az allergiás asztma súlyossága összefügg a megjelenés korával. A gyermekkori kezdetekkel járó asztma összefüggésbe hozható súlyos asztmává válással. A későn, pubertás után kialakuló asztma a tüdőfunkció jelentős csökkenésével jár.
Nem allergiás asztma (belső)
A "nem allergiás" asztma fenotípust Rackemann először "ismeretlen jelenség" okozta késői állapotú asztmának írta le. A betegek 25-30% -át érinti, akiknél számos jellemző van: a szérumban kimutatható specifikus IgE antitestek hiánya, a közös aeroallergének negatív bőrtesztjei, nem gyermekkorban, hanem később jelentkeznek. Főleg a nők érintettek, és a családban nincs kórtörténet vagy asztma. Gyakran társul krónikus rhinosinusitisszel, orrpolipózissal, az aszpirinnel szembeni túlérzékenységgel (gyakran Widal vagy Samters triád szindrómának nevezik) és a súlyosabb evolúcióval (Graefe H et al., 2012). Az atópiás betegségektől eltérően a családtörténettel való csökkent összefüggés azt sugallja, hogy a betegség kezdetén a környezet fontosabb, mint a genetika, és az IgE érintettsége helyi, ez az emblematikus patogén elem.
Az asztma fenotipizálása
Az asztma önmagában nem betegség, hanem olyan szindróma, amelyben a fő tünet a nehézlégzés. A közelmúltban, a patogén felvilágosítások fényében, az asztma bonyolultságát fenotípusosan jellemezték a kezelés, a megelőzés és a kontroll jobb megértése és individualizálása érdekében. Ezért az asztma fenotípusainak osztályozása a genetikai mezőn, a tüneteken, a kialakuláson, az evolúción, a fertőzéseken és a légzésfunkciókon alapul.
A biomarkerek a beteg állapotának mérhető mérhető mutatói, amelyek több információt szolgáltathatnak a kórélettani mechanizmusról, a kórelőzményről, a súlyosságról, a progresszióról és a kezelésre adott válaszról.
A precíziós orvoslás a beteg új megközelítése, amely a betegség személyre szabott kezelésén alapul: molekuláris, immunológiai és funkcionális endotipizálás, a beteg vagy a szülő részvétele a terápiás döntés során, valamint a kezelés prediktív és megelőző szempontjainak figyelembevétele. Ez egy személyre szabott, komplex megközelítés, amely a fenti elemeken alapul, de amelyben a tünetek betartásának és ismeretének/kontrolljának esélyei jobbak, mint a standardizált terápia alkalmazása esetén. A jelenlegi hatályos irányelvek az asztma fenotípusainak kérdésével foglalkoznak, különösen gyermekkorban alkalmazhatók.
Az asztma nem egyetlen betegség, hanem olyan szindróma, amelyben a fő tünet a nehézlégzés. Genetikai és környezeti tényezők vesznek részt, és a klinikai kép változatos, ezért a fenotípusos osztályozás a tüneteken, a kezdeten, a kórelőzményen, a fertőzéseken és a légzési funkciókon alapul. A fenotípus egy endotípuson alapul - egy komplex patogén mechanizmuson. Egyelőre nem világos, hogy a fenotípusos megközelítésnek van-e azonnali klinikai előnye, de hasznos megelőzésben, kontrollban és kezelésben.
Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentik, hogy nincs érdekkonfliktus.
Bibliográfia
Barnes PJ, Drazen JM, Rennard SI, Thomson NC. Asztma és COPD: alapvető mechanizmusok és klinikai kezelés. Akadémiai Kiadó, 2002.
Emanuelsson C, Spangfort MD. Az allergének, mint eukarióta fehérjék, hiányoznak a baktériumok homológjai. Mol Immunol. 2007; 44: 3256-3260.
Graefe H, Roebke C, Schafer D, Meyer JE. Aspirinérzékenység és krónikus Rhinosinusitis polipokkal: Végzetes kombináció. Hindawi Publishing Corporation Journal of Allergy Kötet. 2012; Cikk: 817910, 10 oldal, doi: 10.1155/2012/817910.
Útmutató az asztma diagnosztizálásához és kezeléséhez - Frissítés a kiválasztott témákról 2002. NIH, NHLBI. 2002. június. NIH publikáció 02-5075.
Haldar P, Pavord ID, Shaw DE és mtsai. Klaszterelemzés és a klinikai asztma fenotípusai. Am J Respir Crit Care Med. 2008. augusztus 1.; 178 (3): 218–224.
Kowalski ML, Cieslak M, Perez-Novo CA és mtsai. A súlyos/refrakter asztma (SRA) klinikai és immunológiai meghatározói: összefüggés Staphylococcus szuperantigén-specifikus IgE antitestekkel. Allergia. 2011; 66: 32-38.
Lukkarinen M, Koistinen A, Turunen R, Lehtinen P, Vuorinen T, Jartti T. A rhinovírus által kiváltott első sípoló epizód atópiás, de nem nonatopikus asztmát jósol iskolai életkorban. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 988-95.
Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ és mtsai. Az asztma megfigyelése - Egyesült Államok, 1980-1999. MMWR Surveill Summary. 2002; 51: 1-13.
Platts-Mills TA. Allergénkerülés az asztma kezelésében: a metaanalízis problémái. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 694-696.
Sheffer AL. Allergén elkerülése az asztmával kapcsolatos morbiditás csökkentése érdekében. N Engl J Med. 2004; 351: 1134-1136.
Woodcock A, Forster L, Matthews E és mtsai. Az enyhe allergén és az allergéneket nem áteresztő ágyhuzatok expozíciójának ellenőrzése asztmás felnőttek számára. N Engl J Med. 2003; 349: 225-236.