A HIV-terápiás hormon kontroll alatt tartja a zsírt PZ - Pharmazeutische Zeitung
HIV terápia
A hormon ellenőrzi a zsírt
Írta: Bettina Wick-Urban
Sok antiretrovirális gyógyszereket szedő HIV-betegnél lipodystrophia alakul ki. Másrészt hamarosan új terápiás lehetőség állhat rendelkezésre. A Tesamorelin, egy növekedési hormont felszabadító hormon ígéretes eredményeket mutatott egy III. Fázisú klinikai vizsgálatban.
A HIV-asszociált lipodystrophia a nagyon aktív antiretrovirális terápiával (HAART) kezelt betegek körülbelül 40-50% -ában fordul elő. Bennük megváltozik a zsíreloszlás, így megkülönböztethető a csökkenés (lipoatrophia) és a növekedés (lipo-hypertrophy). Mindkét forma előfordulhat külön-külön vagy kombinációban. Ezenkívül gyakran fordulnak elő anyagcsere-rendellenességek, például diszlipidémia vagy inzulinrezisztencia.
A lipoatrophiát a szubkután zsírszövet lokalizált csökkenése jellemzi, különösen az arcon, a karokon és a lábakon, valamint a fenéken. A fő kiváltó tényezők a nukleozid-analóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k). Gátolják a mitokondriális DNS-polimerázt a zsírsejtekben, és ezáltal a mitokondriális DNS mennyiségi csökkenéséhez (kimerüléséhez) és a sejthalálhoz (apoptózis) vezetnek. Továbbá úgy tűnik, hogy károsítják az adipogenezist és az adipocita differenciálódást. Vizsgálatok kimutatták, hogy az NRTI-k különböző szintű toxicitással rendelkeznek, és a timidin-analógok, például a sztavudin különösen hangsúlyos hatással bírnak.
A lipohypertrophiát a zsírszövet központi növekedése jellemzi a hasi területen. Ez többnyire zsigeri zsír. A zsírgyarapodás azonban előfordulhat a mellkasban vagy a hát felső részén is. Ez utóbbit "bika nyak" vagy "bivaly púp" kifejezéssel fejezik ki. Azt még nem tudni, hogy a vírusellenes hatóanyagok hogyan váltják ki a zsírgyarapodást.
A zsír újraelosztása a beteg életminőségének jelentős csökkenéséhez vezethet. Sokan depresszióban szenvednek, kerülik a társas érintkezést. Továbbá egyesek már nem szedik rendszeresen a gyógyszerüket, ami a HIV-fertőzés progressziójához vezethet. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a lipodystrophiás betegeknél fokozott a szív- és érrendszeri betegségek, például a szívroham kockázata. Úgy tűnik, hogy a fő kockázati tényezők a gyakran társuló diszlipidémiák és az inzulinrezisztencia (1, 2).
Normalizálja a zsíranyagcserét
A lipodystrophia kezelésére szolgáló gyógyszereknek ezért nemcsak a zsírszöveten kell hatékonyaknak lenniük, hanem pozitív hatással kell lenniük az anyagcsere szövődményeire, és ezáltal csökkentik a kardiovaszkuláris kockázatot. Egy potenciális új jelöltet jelenleg lipodystrophiás HIV-betegekkel végeznek klinikai vizsgálatokban. Ez a tesamorelin, a növekedési hormon felszabadító hormon vagy növekedési hormon felszabadító faktor szintetikus emberi analógja, GH-RH vagy GH-RF).
A tesamorelin hidrofób aminosavlánccal rendelkezik az N-terminálison, amely megakadályozza a dipeptidil-peptidáz IV enzim általi lebontást. Ennek eredményeként felezési ideje hosszabb, mint a természetesen előforduló GH-RF. Ezt a hipotalamusz fiziológiailag felszabadítja az agyban, és a növekedési hormon szomatotropin (STH) felszabadulását okozza az agyalapi mirigyből.
Az STH ellenőrzi a szervezet különböző folyamatait, és fontos szerepet játszik a zsíranyagcsere szabályozásában is. Továbbá befolyásolja a glükóz és a csont anyagcseréjét, valamint a folyadék egyensúlyának szabályozását. A lipid anyagcserére gyakorolt hatásainak egy részét az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1, inzulin-szerű növekedési faktor-1) szintjének növelésével közvetíti. A GH-RF és az STH felszabadulását finomhangolt pozitív és negatív visszacsatolási mechanizmus vezérli. Lipodystrophiás betegeknél a GH-szekréció csökken. A tesamorelin pulzáló módon szabadítja fel az STH-t az agyalapi mirigyből. Ez csökkentheti a hasi zsírt és normalizálhatja a hiperlipidémiát (3,4).
Hatékonyságát egy randomizált, kettős-vak, III. Fázisú, 2007-ben publikált tanulmány bizonyította (5). 412 lipodystrophiában szenvedő HIV-beteg, akik napi 2 mg tesamorelint vagy placebót injektáltak szubkután. 26 hét elteltével a tesamorelin csoportba tartozó betegek elveszítették a hasi régió zsírjának ötödét a placebo csoporthoz képest. A zsírvesztést számítógépes tomográfia segítségével bizonyították. Az anyag nőkben és férfiakban egyaránt hatékony volt, és pozitív hatással volt a lipidszintre is. 26 hét elteltével a tesamorelin-betegek koleszterin- és trigliceridszintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebo-betegeknél, míg a HDL-szint szignifikánsan emelkedett.
Ezt a vizsgálati fázist egy második féléves szakasz követte, amelyben ellenőrizni kellett a tesamorelin hosszú távú toleranciáját. Ennek során a tesamorelin betegek fele placebo injekciót kapott. Ezzel szemben a korábbi placebo-betegeket tesamorelinre váltották. A zsigeri zsírszövetre gyakorolt hatás a tesamorelinnel folyamatosan kezelt betegeknél az 52 héten át fennmaradt. Ezzel szemben a zsírlerakódások visszatértek azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak a második vizsgálati szakaszban. Az adatokat februárban mutatták be a bostoni kongresszuson a retrovírusokról és az opportunisztikus fertőzésekről (6). Egy másik, azonos kialakítású tanulmány eredményeinek 2008 közepén kell rendelkezésre állniuk.
A tesamorelint általában viszonylag jól tolerálták a betegek. A mellékhatások nem különböztek szignifikánsan a kezelési csoportok között, de a verum csoportban több beteg a mellékhatások miatt abbahagyta a vizsgálatot. A tesamorelinnel kezelt betegek fokozott izomfájdalomról és paresztéziáról számoltak be. Körülbelül 8 százaléknál csalánkiütés vagy kiütés alakult ki; leginkább négy vagy öt hónapos kezelés után.
A tesamorelin elleni antitesteket a tesamorelin-betegek körülbelül felénél mutatták ki, de ezek nem befolyásolták annak hatékonyságát. A vércukorszintre sem találtak negatív hatást (5). Úgy tűnik, hogy ez előnyt mutat a Serostim ® -nel szemben. Ez a rekombináns humán szomatotropin a lipodystrophia kezelésére engedélyezett. A növekedési hormon szomatotropin nagy dózisban csökkenti a zsigeri zsírt, de a bőr alatti zsír csökkenéséhez is vezet. Az ízületek duzzanata és vízvisszatartása mellett a betegek megemelkednek a vércukorszintben, ha szomatotropot adnak be (7).
Aktuális terápiás lehetőségek
A lipodisztrófiában szenvedő betegeknél először meg kell vizsgálni az életmódbeli szokásokat, és ha szükséges, változtatni kell rajta. A legfontosabb intézkedés a dohányzásról való leszokás. Diéta is kipróbálható, és több testmozgás ajánlható. Ha magas vérnyomást diagnosztizálnak, azt gyógyszeres kezeléssel kell kezelni. Ha ezek az intézkedések nem mutatják a kívánt hatást, megfontolható a lipidcsökkentő szerekkel történő kezelés. Bizonyos sztatinok és proteázgátlók egyidejű beadása esetén figyelembe kell venni a lehetséges kölcsönhatásokat.
Metforminnal vagy tiazolidinedionokkal, például roziglitazonnal történő kezelés ajánlott cukorbetegségben szenvedő vagy súlyos inzulinrezisztenciával küzdő HIV-betegeknél. A metformin alkalmazását kerülni kell kifejezett lipoatrophiás betegeknél, mivel a gyógyszer csökkenti a szubkután zsírt. A tiazolidindionok viszont a szubkután zsír növekedéséhez vezethetnek. Át lehet váltani az antiretrovirális terápiáról olyan gyógyszerekre, amelyek kevésbé valószínűek a lipodystropia kiváltására. Az orvosnak mérlegelnie kell a HIV-betegség előrehaladásának kockázatát a lehetséges szív- és érrendszeri betegségek kockázatával. Általános szabály, hogy a hatékony antiretrovirális kezelés előnyei túlsúlyban vannak (1).
irodalom
Grinspoon, S. és Carr, A., New Engl J Med, 2005; 352, 48-52
Wohl, D. és munkatársai, Evolving Views in ART Assessing Metabolic and Cardiovascular Risks, 2008; 1: 3-12
Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Emberi anatómia, fiziológia, patofiziológia. WVG; 6. kiadás, 2007
Falutz, J. és munkatársai, New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J. és munkatársai, Retrovirusok és oportunisztikus fertőzések kongresszusa, 2008, Abstract