A klortalidon és a hidroklorotiazid a primer artériás magas vérnyomás kezelésében - Online
háttér
Az artériás hipertónia gyógyszeres terápiája (az életmód megváltoztatására irányuló kezdeti vagy párhuzamos intézkedések után) kimutatta, hogy csökkenti a mortalitást és csökkenti a kardiovaszkuláris események (miokardiális infarktus, stroke), hipertóniás szívbetegség vagy szívelégtelenség kockázatát. A magas vérnyomás kezelésében a diuretikumok fontos szerepet játszanak mind kombinációs terápiaként, mind monoterápiaként. Világszerte a legszélesebb körben felírt diuretikum a tiazid-diuretikus hidroklorotiazid (HCT). A németországi vényköteles gyakorlat sem kivétel: a HCT-t több mint 30-szor gyakrabban írják fel, mint a klortalidont (CTDN) [1], bár évek óta vitatták, hogy a CTDN a vérnyomás csökkentése és a szív- és érrendszeri végpontok tekintetében magasabb lehet a HCT-nél. Tehát helytelen ilyen gyakran felírni a hidroklorotiazidot?
módszertan
A Medline legnagyobb orvosi adatbázisában (PubMed; US National Library of Medicine, National Institutes of Health) folytatott gyakorlati szakirodalom-kutatás közvetlen összehasonlító vizsgálatokat keresett a HCT és a CTDN között, valamint metaanalíziseket, szisztematikus áttekintéseket és megjegyzéseket/szerkesztőségeket.
Hidroklorotiazid és klortalidon - vérnyomáscsökkentő gyógyszerek az első órától
A hidroklorotiazidot (HCT) már 1958-ban jóváhagyták, így ez az egyik legelső vérnyomáscsökkentő gyógyszer. Már 1967-ben egy randomizált, placebo-kontrollos végpontvizsgálat (Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents [2]) kimutatta, hogy a HCT-val végzett vérnyomáscsökkentő kezelés megakadályozhatja a szív- és érrendszeri eseményeket súlyos diasztolés hipertóniában szenvedő betegeknél. 1970-ben ugyanezt a hatást mutatták a közepes diasztolés hipertóniában szenvedő betegeknél is [3]. A HCT-kezelés kedvező eredményeit megerősítette az Idősek magas vérnyomásával foglalkozó európai munkacsoport 1985-ben [4].
Ezek az adatok nagyon korán kiemelt szerepet kaptak a HCT-ről az artériás hipertónia kezelésében. Ugyanakkor a fiatal, alacsony kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegek vizsgálata csak szerény kezelési hatást tudott felmutatni, vagy nem volt elegendő erővel a kérdéshez. Az 1980-as oslói tanulmány 66 hónapos megfigyelés után nem mutatott szignifikáns hasznot az 50 mg HCT napi adagolásából a placebóhoz képest a végpontok összes okú mortalitása, kardiovaszkuláris mortalitása és kardiovaszkuláris eseményei (azok a betegek, akiknél a kezdeti szisztolés vérnyomás értéke 150 és 179 Hgmm között volt) [5 ]. Csak az agyi érrendszeri események fordultak elő lényegesen ritkábban az intervenciós csoportban.
A CTDN-t két évvel a HCT után hagyták jóvá. A hipertónia kezelésében a későbbiekben közzétett végpont-tanulmányok többek között a HCT "vérnyomáscsökkentő gyógyszerek piacán történő" vezető szerepét magyarázzák. A CTDN végeredményének hatékonyságát számos nagy vizsgálatban is bizonyították, de főleg nem csak a placebóval, hanem a placebo plusz/vagy összehasonlító terápiával összehasonlítva. Különösen itt kell megemlíteni a SHEP-tanulmányt (Szisztolés hipertónia az idősek programjában) [6] és az ALLHAT-tanulmányt (Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés a szívroham-próba megelőzése érdekében) [7].
A HCT és a CTDN összehasonlítása: klinikailag releváns végpontok
Bár az MRFIT-re gyakran hivatkoznak a CTDN felsőbbrendűségének bizonyítására a HCT-vel szemben, ezt a következtetést bírálták. Nem történt randomizálás a HCT vagy a CTDN beadására, így az eredményeket a vizsgálati központok nem feljegyzett jellemzőinek, vagy más zavaró tényezőknek is tulajdoníthatták. Ezenkívül a CTDN-t gyakrabban, nagyobb dózisban adták be, és a CTDN-betegek - véletlenül - majdnem kétszer nagyobb valószínűséggel voltak az MRFIT intervenciós csoportban, így intenzívebb útmutatást kaptak az életmódbeli tényezők megváltoztatásáról. A CTDN-lel kezelteknél gyakoribbak voltak az olyan mellékhatások, mint a hypokalaemia és a hyperuricaemia, ami a CTDN magasabb dózisait tekintve nem meglepő. [8.]. Az intervenciós csoporton belül nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a CTDN és a HCT között a kardiovaszkuláris események tekintetében (aHR 0,79 [95% CI: 0,59–1,08]). Ezért kérdéses, hogy ezek az adatok elegendőek-e a CTDN előnyben részesítéséhez. Mindazonáltal különböző metaanalízisek, amelyek ezt a tanulmányt tartalmazzák, arra a következtetésre jutnak, hogy a CTDN jobb, mint a HCT [9, 10]. Azok a szerzők, akik kritikusan értékelik ezt a tanulmányt, nem rendelkeznek ilyen egyértelmű ajánlással [11, 12].
A HCT, mint vérnyomáscsökkentő diuretikum alacsonyabbrendűségének közvetett bizonyítékát mutatja az ACCOMPLISH tanulmány, amelyben a magas kockázatú magas vérnyomásban szenvedő betegek jobban teljesítettek amlodipin és benazepril kombinációjával, mint HCT és benazepril [14].
A HCT és a CTDN összehasonlítása: a vérnyomás csökkentése
Mivel a klinikai szempontból releváns végpontok tekintetében nincsenek közvetlen összehasonlító vizsgálatok, amelyek kellően nagy számú esetet jelentenének a két anyag között, a vérnyomás csökkenését.
Ez utóbbi szempontról egy aktuális Cochrane Review jelent meg, amely elsősorban a vérnyomás dózisfüggő csökkentésével, másodsorban a szérum káliumra, húgysavra vagy vércukorszintre gyakorolt nemkívánatos hatásokkal (ADR) foglalkozik [15]. A munka 60 randomizált, kettős-vak vizsgálatot tartalmaz a vizelethajtó és a placebo között hat különböző tiazid-diuretikummal (megbízható adatok csak a HCT-re, a CTDN-re és az indapamidra vonatkozóan). A résztvevők 11 282 beteg voltak, átlagéletkoruk 55, akiket nyolc hétig kezeltek. Az áttekintés azt mutatta, hogy csak a HCT-nek volt dózisfüggő hatása a vérnyomásra (6,25 mg-mal 4/2 Hgmm-es csökkenést értek el, 12,5 mg-os 6/3 Hg-os, 25 mg-os 8/3 Hg-os és 50 mg 11/5 Hgmm).
A HCT-vel ellentétben a CTDN még a legalacsonyabb dózisban is (12,5 mg) fejleszti ki a maximális vérnyomáscsökkenést, a maximális 25 mg feletti dózis emelésnek további hatása nem volt. A 12,5 mg CTDN vérnyomáscsökkenést okozott 8/4 és 10/4 Hgmm között, és majdnem ugyanolyan hatékony volt, mint 50 mg HCT.
Valamennyi vizsgált anyag dózisfüggő módon csökkentette a szérum káliumszintet, valamint a húgysav, az összkoleszterin és a triglicerid szintet is, dózisfüggően. A vércukorszint növekedése csak CTDN esetén volt egyértelműen kimutatható.
Az itt elért eredmények közül sok évek óta ismert. Egy 2012-es metaanalízis során már megvizsgálták a három vizelethajtó HCT, CTDN és bendroflumethiazid különböző vérnyomáscsökkentő hatását, és 1,4 mg, 8,6 mg és 26,4 mg becsült mennyiséget a vérnyomás 10 Hgmm-rel történő csökkentéséhez szükséges dózisként [16].
Három összehasonlító tanulmányt jelentettek meg, alacsony esetekkel [17, 18, 19]. Összehasonlítást végeztünk 2 x 50 mg CTDN és 1 x 100 mg HCT [17, 18] és 1 x 12,5–25 mg CTDN és 25–50 mg HCT [19] között. Egyik vizsgálatban sem volt különbség a két anyag között.
Összefoglaló értékelés
Arra a kérdésre, hogy a CTDN-t vagy a HCT-t kell-e előnyben részesíteni a magas vérnyomás kezelésében, a jelenlegi adatok és bizonyítékok alapján nem lehet meggyőzően megválaszolni. A brit Nemzeti Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet (NICE) a rendelkezésre álló retrospektív összehasonlító vizsgálatok fényében látja a CTDN előnyeit, és iránymutatásában azt javasolja, hogy a CTDN-t napi 12,5–25 mg dózisban vagy indapamidot alkalmazzák HCT vagy bendroflumethiazid helyett. A NICE csak akkor ajánlja a tiazid diuretikumokat a kezdeti terápiában másodvonalas gyógyszerként, ha a kalcium antagonistát nem lehet tolerálni [20]. Ezt az ajánlást még nem találták meg a német irányelvek (pl. A Német Hipertónia Liga és a Német Hipertónia Társaság lejárt irányelvei [21]). A magas vérnyomásellátásról szóló nemzeti iránymutatás közzétételét csak 2015-re jelentik be [22].
A HCT és a CTDN közötti legfontosabb különbségek az alábbiakban foglalhatók össze [23]:
Összeférhetetlenség: egyik sincs megadva.
Prof. Dr. med. Andreas Sönnichsen
Általános Orvostudományi és Családorvosi Intézet
1. Oßwald H, Mühlbauer B. Diuretikumok. In: Schwabe U, Pfaffrath D (szerk.). Kábítószer-vényköteles jelentés 2014. Berlin, Heidelberg: Springer, 2013: 651–65
2. Veteránok Igazgatóságának vérnyomáscsökkentő szerekkel foglalkozó együttműködő tanulmányozó csoportja. A kezelés hatása a morbiditásra és a magas vérnyomásra: azt eredményezi, hogy a betegek diasztolés nyomása átlagosan 115–129 milliméter higany. JAMA 1967; 202: 1028-1034
3. Veteránok Igazgatóságának vérnyomáscsökkentő szerekkel foglalkozó együttműködő tanulmányozó csoportja. A kezelés morbiditásra és magas vérnyomásra gyakorolt hatása: átlagosan 90–114 Hgmm közötti diasztolés vérnyomásban szenvedő betegek eredményei. JAMA 1970; 213: 1143-1152
4. Amery A, Birkenhäger W, Brixko P és mtsai. A halálozás és a megbetegedések az magas vérnyomással foglalkozó európai munkacsoport eredményei az idősek vizsgálatában. Lancet 1985; 1: 1349-1354
5. Helgeland A. Enyhe magas vérnyomás kezelése: ötéves kontrollált gyógyszerpróba. Az oslói tanulmány. Am J Med 1980; 69: 725-732
6. SHEP Szövetkezeti Kutatócsoport. A stroke megelőzése vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezeléssel izolált szisztolés hipertóniában szenvedő idős embereknél: a szisztolés magas vérnyomás idősek programjának (SHEP) végeredményei. JAMA 1991; 265: 3255-3264
7. Az ALLHAT együttműködési kutatócsoport ALLHAT tisztviselői és koordinátorai. Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlóra vagy a kalciumcsatorna-blokkolóra vs diuretikumra randomizált, magas kockázatú hipertóniás betegek főbb eredményei: az antihipertenzív és lipidszint-csökkentő kezelés a szívroham megelőzésére (ALLHAT) JAMA 2002; 288: 2981-2997
8. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR és mtsai. A klórtalidon csökkenti a kardiovaszkuláris eseményeket a hidroklorotiazidhoz képest. Retrospektív kohorsz elemzés. Magas vérnyomás 2011; 57: 689-694
9. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. A klórtalidon és a hidroklorotiazid összehasonlítva a kardiovaszkuláris események csökkentésével. Szisztematikus áttekintés és hálózati metaanalízisek. Magas vérnyomás 2012; 59, 1110-1117
10. DiNicolantonio JJ. Hidroklorotiazid: bölcs döntés? Szakértői vélemény Pharmacother 2012; 13: 807-814
11. Neff KM, Nawarskas JJ. Hidroklorotiazid kontra klórtalidon a magas vérnyomás kezelésében. Cardiol Rev 2010; 18: 51-56
12. Ernst ME, Moser M. Vízhajtók alkalmazása magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2009; 361: 2153-2164
13. Dhalla IA, Gomez T, Yao Z és mtsai. Chlorthalidone vs. hidroklorotiazid magas vérnyomás kezelésében idősebb felnőtteknél Ann Intern Med 2013; 158: 447-455
14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL és mtsai. Benazepril plusz amlodipin vagy hidroklorotiazid magas vérnyomás esetén magas kockázatú betegeknél. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28
15. Musini VM, Nazer M, Bassett K és mtsai. A tiazid diuretikumokkal végzett monoterápia vérnyomáscsökkentő hatékonysága primer magas vérnyomás esetén. Cochrane szisztematikus felülvizsgálatok adatbázisa, 2014, 5. kiadás. Cikkszám: CD003824
16. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. A hidroklorotiazid, klórtalidon és bendroflumetiazid dózis-válasz összefüggéseinek metaanalízise a vérnyomáson, a szérum káliumon és az uráton. Magas vérnyomás 2012; 59, 1104-1109
17. Bowlus WE, Langford HG. A klórtalidon és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlítása. Clin Pharmacol Ther 1964; 5: 708-11
18. Finnerty FA. A klórtalidon és a hidroklorotiazid kettős vak vizsgálata enyhe magas vérnyomásban szenvedő járóbetegek körében. Angiológia 1976; 27: 738-44
19. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ és mtsai. A hidroklorotiazid és a klórtalidon összehasonlító vérnyomáscsökkentő hatása az ambuláns és az irodai vérnyomásra. Hipertónia 2006; 47: 352-8
20. Országos Klinikai Útmutató Központ. Hipertónia: a primer hipertónia klinikai kezelése felnőtteknél. 2011. www.nice.org.uk/guidance/cg127/evidence/cg127-hypertension-full-guideline3 (utoljára 2014. november 3-án tekintették meg)
21. német magasnyomású liga e.V. DHL - német magas vérnyomás-társaság. Iránymutatások az artériás hipertónia kezelésére. AWMF nyilvántartási szám: 046/001; 2008. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/046–001_S2_ Verwaltung_der_arterielle_Hyperto nie_abgelaufen.pdf (utolsó hozzáférés: 2014. november 3.)
22. Ollenschläger G, az NVL programhoz a BÄK, a KBV és az AWMF részéről. Országos magas vérnyomás-ellátási irányelv. Nyilvántartási szám nvl - 009. Tervezett befejezés 2015.8.1. http: // www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/nvl-009.html (utolsó elérés: 2014. november 3.)
23. Főzés MM. Tiazid diuretikumok magas vérnyomás esetén: hidroklorotiazid vagy klórtalidon? A DEGAM 2014. augusztus 24-től élvezi előnyeit
1 Általános Orvostudományi és Családorvosi Intézet, Witten Egyetem/Herdecke, Witten
2 Általános orvosi osztály, Freiburgi Egyetem
Szakértői cikk benyújtva: 2014.11.05., Elfogadott: 2014.11.24