A krónikus gyúlékony bélbetegségek terápiája - arznei távirat
A nyugati országokban a század közepe óta megfigyelhető a gyulladásos bélbetegségek növekedése. Különösen a CROHN-betegség fordul elő gyakrabban. Évente 100 000-ből körülbelül 5, főleg fiatal felnőttnél alakul ki először krónikus visszatérő bélgyulladás. Az örökletes és immunológiai tényezők, valamint a környezeti hatások okozati szerepet játszhatnak.
Crohn-betegség hatással lehet az egész gyomor-bél traktusra. A betegek 80% -ában azonban a bélfal gyulladása az ileum és az emelkedő vastagbél területén lokalizálódik. Görcsös hasi fájdalom, jellemzően a jobb alsó hasban ("pseudoappendicitis"), tapintható ellenállással ezen a területen, hasmenés és láz jellemzi a klinikai képet. A betegség gyakran perianalis fistulákkal vagy tályogokkal társul.
A gyulladás, amely többnyire a nyálkahártyára korlátozódik Colitis ulcerosa elsősorban a végbelet érinti, és innen folyamatosan terjedhet a teljes vastagbélben. A véres hasmenés klinikailag dominál, gyakran fájdalmas vágy a székletürítésre.
Az endoszkópos, szövettani és radiológiai leletek hozzájárulnak a diagnózis felállításához és tisztázzák a fertőzés mértékét. Mindenekelőtt ki kell zárni a hasmenés fertőző okait. Mindkét betegség az emésztőrendszeren kívül is megnyilvánulhat az ízületek, a szem, a máj vagy a bőr gyulladásán keresztül. A betegség mértékétől és időtartamától függően a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél fokozott a vastagbélrák kockázata. Tíz év pancolitis után a kockázat évente 0,5% és 1% között mozog.1 Még hosszú távú CROHN-betegség esetén is feltételezzük, hogy fokozott a karcinóma kockázata.2
A gyógyszeres kezelés célja az akut fellángolások megszakítása, a remisszió fenntartása és a szövődmények megelőzése. A gyógyszerek nem gyógyulhatnak meg. A kezelés a betegség aktivitásától és a fertőzési mintától függ. Az olyan súlyos szövődmények, mint a szűkület, a perforáció vagy a karcinóma gyanúja, jelzik a műtéti eljárásokat.
AKTÍV BETEGSÉG: A választott gyógyszer a prednizolon (DECORTIN H és mások; vö. A-t 5 [1990], 44). Az összes beteg 60-80% -a jön szisztémás szteroidok remisszióba kerül 18 héten belül, kétszer annyi, mint a hatóanyag nélküli gyógyszeres kezelés alatt. A terápia napi 40–60 mg prednizolon ekvivalenssel kezdődik. A klinikai tünetek függvényében az adagot hetente 10 mg-ról napi 20 mg-ra csökkentik, majd hetente 5 mg-ot, napi 15 mg-ról 10 mg-ra, esetleg 2,5 mg-os lépésekben. A mesalazin (PENTASA és mások) vagy a szulfaszalazin (AZULFIDINE és mások) további bevitele általános gyakorlat, de nem hoz előnyt.2 A súlyos vagy fulmináns betegségben szenvedő betegek parenterális kortikoszteroidokat kapnak (az adagolást lásd az 1. táblázatban). Figyelmet kell fordítani a bélperforációk esetleges leplezésére.
Nemkívánatos szteroid hatásokra kell számítani. A CUSHING küszöböt egyértelműen túllépik a szükséges dózisokkal. Az asztmás terápiában bevált "helyi" szteroidot 1997 óta alkalmazzák Budezonid (BUDENOFALK, ENTOCORT) CROHN-betegségben történő alkalmazásra. A májban kifejezett első passz hatás miatt állítólag szisztémásan kevésbé hatékony. A gyártó szerint a savstabil mikrokapszulákból célzottan szabadul fel az ileumban és az emelkedő vastagbélben. 9 mg naponta egyszer (6 mg-ig csökkenve)3 vagy 3 mg4) valamivel jobban tolerálhatók, mint a prednizolon, kontrollált összehasonlításban (a "holdarc" ritkább előfordulása stb.), de gyengébb hatással is rendelkeznek. Különösen a súlyos betegek általában részesülnek nagyobb mértékben a prednizolonból.4 A budezonid szisztémás káros hatásainak arányáról hosszú távú adatok hiányoznak. A drága gyógyszer csak azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknek szisztémás szövődményei nincsenek enyhébb betegségben, a terminális ileumra és az emelkedő vastagbélre korlátozódva, és akiknél egy szokásos kortikoszteroid túl súlyos zavaró hatásokat okoz.
A betegek körülbelül fele vagy nem reagál a szteroidokra (rezisztencia), vagy a megszakításra új tünetekkel (függőség) reagál. 2 Ebben a helyzetben meta-analízis alkalmazható az antimetabolitokkal 6-merkaptopurin (PURI-NETHOL et al.) Or Azatioprin (IMUREK és mtsai.) Aktív betegség esetén érje el az 56% -os válaszarányt.5. A "szteroid-megtakarító hatású" remissziót elősegítő hatás általában csak körülbelül négy hónapos fogyasztás után jelentkezik. Egy nem kontrollált vizsgálatban az azatioprinra adott válasz kezdeti intravénás infúziós bolusszal (20–44 mg/testtömeg-kg 36 óra alatt) csökkent.6. A megállapításokat kontrollált vizsgálatokkal kell megerősíteni. A nagy dózisú intravénás azatioprin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az azatioprin lebomlásának megzavarását a tiopurin metil-transzferáz meghatározásával. Lázzal és bőrkiütéssel járó allergiás reakciók, vérbetegségek, hasnyálmirigy-gyulladás vagy fertőzések miatt7. hosszú távon minden tizedik beteg abbahagyja a gyógyszerek szedését. A gyulladásos bélbetegségek kezelésében még nem írták le a rosszindulatú betegségek növekedését, mivel az azatioprin a transzplantációs gyógyszerből ismert.8.
A szulfonamid-amino-szalicilát Szulfaszalazin (AZULFIDIN és mások; remissziós ráta: 50%) gyengébb hatású, mint a prednizolon, és csak a vastagbélben. A CROHN-betegek 80% -ában azonban a vékonybél (is) érintett. A tényleges rész az 5-amino-szalicilsav (mezalazin, 5-ASA; SALOFALK és mások).9. A bakteriális enzimek hatására a vastagbélben elszakad, és ott fejti ki helyi hatását. A szulfonamid komponens felszívódik és felelős a szulfaszalazin bomlasztó hatásainak nagy részéért. A betegek legfeljebb 30% -a szenved súlyos túlérzékenységi reakcióktól, vérképződési rendellenességektől, gyomor-bélrendszeri rendellenességektől vagy bőrreakcióktól. A szulfaszalazin zavarja a spermatogenezist.10. Azok a férfiak, akik gyereket szeretnének szülni, ne vegyék be a gyógymódot (vö. A-t 11 [1993], 127.).
A sokkal drágább tiszta mesalazint jobban tolerálják. A napi 4 g hatékonyság bizonyított. Az ileumfertőzésben szenvedő betegek számára is előnyös.11 Négy hónap elteltével azonban kevesebb mint a fele teljes remisszióban van. Napi 1,5 g nem használható. Kontrollált összehasonlításban napi 4 g mezalazin rosszabbul teljesített, mint a budezonid.12. Elméletileg igazolható, de klinikailag nem bizonyított, hogy a különböző mesalazin-készítmények, a hatóanyagok különböző kibocsátásával, a fertőzési szokásoktól függően mennyire eltérő módon alkalmazhatók.13.
Aminosalicilátok alkalmazhatók enyhe CROHN colitis vagy szteroidok ellenjavallatai esetén. A szulfaszalazint elsősorban akkor lehet bevenni, ha a vastagbél fertőzött. Ha interferencia lép fel, váltson mezalazinra.
Az antibiotikummal Metronidazol (CLONT és mtsai.), A szulfaszalazinnal elért remisszió és javulási arány kontrollált összehasonlításban érhető el.14-én A hosszan tartó alkalmazás során gyakran előforduló fájdalmas polineuropátiák és az esetleges karcinogenitás miatt ez a jelzés számára legjobb esetben is fennáll. A perianális sipolyok gyógyulnak vagy javulnak a használat során, valószínűleg az antibiotikus aktivitás miatt. Megállás után a fistulák sokakban visszatérnek. A visszavonási kísérlet sikeresebb lehet, ha az ügynököt elkeskenyítik.15-én
A Elemi étrend tiszta aminosav-keverékekkel állítólag elősegíti a remissziót a glutamin túlkínálatával és a bél csökkent antigénterhelésével. A terápiás előny bizonyosnak tekinthető, különösen gyermekeknél és serdülőknél. Az elemi étrend kevésbé megbízható, mint a szteroidok.16.17 Minden ötödik ember abbahagyja a kezelést a rossz ízlés, a nagy mennyiségű folyadék és az émelygés miatt. Az ép tejfehérjét tartalmazó toleráltabb és elfogadottabb polimer étrend valószínűleg egyenértékű az elemi étrenddel.18 A parenterális táplálás elősegíti a remissziókat, amelyek nem jobbak, mint az elemi étrendek.19-én
KARBANTARTÁSI TERÁPIA: A klinikai remisszióban szenvedő minden harmadik betegnél egy éven belül, másodszor pedig két éven belül új a relapszus. A hosszú távú gyógyszerprofilaxis értéke ellentmondásos. A szteroidoknak nincs remisszió fenntartó hatása. Egy metaanalízis szerint a mesalazin 6,3% -kal csökkenti a kiújulási arányt.20 Így 16 beteget kell kezelni egy-két évig a visszaesés megelőzése érdekében. Műtét után, izolált ileum érintettséggel vagy hosszú ideig tartó betegség esetén a relapszus gyakorisága kétszer annyian csökken (13%). A mesalazinnal végzett profilaxis jelenleg ezeknek a betegeknek van fenntartva. Napi 3-4 g naponta több mint 2 g-ot hozhat.22-én Zavaró hatása miatt az azatioprint vagy a 6-merkaptopurint csak krónikusan aktív esetekben szabad szteroidfüggőségben vagy rezisztenciában alkalmazni.21.
A disztálisról a proximálisra terjedő gyulladás csak a bal oldalon lokalizálódik a betegek 80% -ában (distalis colitis). Az esetek 20% -ában a magasabb vastagbélszakaszok is érintettek (subtotal vagy pancolitis). A disztális vastagbélgyulladást a mértékétől függően kúpokkal és habokkal (a végbéltől kb. 20 cm-re) vagy beöntéssel (a bal hajlításig) lehet kezelni.
AKTÍV BETEGSÉG: A helyi mesalazint a enyhe vagy közepesen súlyos distalis colitis választott módszerként ajánlott (vö. a-t 7 [1992], 68).10. Ellenőrzött összehasonlításban a napi 4 g-os beöntéseknek nincs előnyük az 1 g-os beöntéssel szemben.23. A meta-analízis szerint a rektális mesalazin jobb a szteroid beöntéseknél, beleértve a budezonid beöntést is.24. Akkor is hasznos lehet, ha a szájon át bevett aminosalicilátok vagy helyi szteroidok kudarcot vallanak.10.
A bal hajlításon túl terjedő vastagbélgyulladás szájon át történő kezelést igényel. Nál nél mérsékelt részösszeg vagy pancolitis A szulfaszalazin és az elviselhetőbb mezalazin készítmények valószínűleg ugyanolyan jól működnek,25-én dózisfüggő válaszarány legfeljebb 80%.26-án Néhány beteg további helyi kezelésben részesül. Erről nincsenek ellenőrzött vizsgálatok.1 Orális szteroidok ajánlottak, ha az amino-szalicilátok nem működnek.
Beteg nehéz pálya, Akiket nem segítettek az aminoszalicilátok vagy a szteroidok per os, kórházba kerülnek és intravénás szteroidokat kapnak. A mezalazinnal történő kombinációnak nincs előnye önmagában a prednizolonnal szemben. Rutinszerű parenterális táplálás súlyos vastagbélgyulladás esetén nem ajánlott. Ennek az intézkedésnek nincs előnye az ellenőrzött vizsgálatokban.1
Ha a nagy dózisú szteroidokkal végzett egyhetes kezelés után nincs javulás, folyamatos infúzióval A ciklosporin A (SANDIMMUN) mérlegelni kell,27. amelyet egy speciális központban kell elvégezni. Ha 10–14 napon belül nincs javulás, műtéti kezelést (colectomiát) kell kérni. Mérgező megakolonok esetén konzervatív kísérletet lehet végezni legfeljebb három napig.
A súlyos vastagbélgyulladásban szenvedő betegek 40% -ában sikertelen a gyógyszeres kezelés. A ciklosporin A-ra akutan reagálók kétharmadának hat hónapon belül kolektómiára lesz szüksége.28. A cél a beteg általános állapotának rövid távú javítása a sürgősségi műtét elkerülése érdekében. Az átfedő lenyelés Azatioprin fenntarthatja az intravénás ciklosporin A kezelés sikerét a kezdeti tapasztalatok szerint.29. A ciklosporin per os hosszú távú alkalmazása viszont nem előnyös.
Az azatioprin szteroidrezisztenciával vagy szteroidfüggőséggel is kiválthatja és fenntarthatja a fekélyes vastagbélgyulladás remisszióit.1
KARBANTARTÁSI TERÁPIA: Az összes fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteg kb. 80% -ánál egy éven belül második fellángolás jelentkezik. A szulfaszalazin megelőző bevitelével a kiújulás aránya háromnegyedére csökken. A mesalazinnak valamivel gyengébb hatása lehet,30-án de jobban tolerálható. Distalis vastagbélgyulladás esetén a gyógymódok rektálisan is alkalmazhatók. A relapszus profilaxisának szükséges időtartama nem ismert. A mezalazin vagy a szulfaszalazin alternatívái még nem tudták megalapozni magukat. A mesalazin-variáns olsalazin (DIPENTUM) elsősorban a gyakoribb hasmenés miatt nem ragadt el. Az azatioprint olyan betegek számára tartják fenn, akiknél nagyon gyakori a fellángolás vagy szteroidfüggőség.
KÍSÉRLETI TERÁPIA: A folsav-antagonistát az azatioprin és a 6-merkaptopurin alternatívájaként alkalmazzák Metotrexát (LANTAREL et al.) Vizsgálva. Négy hónapos terápia 25 mg metotrexát IM-vel heti krónikusan aktív CROHN-betegségben szenvedő szteroidfüggő betegek 39% -ában okoz remissziót, és csökkenti a szteroidfogyasztást.31 17% az interferencia miatt esik ki a vizsgálatból. A metotrexát emésztőrendszeri rendellenességeket okoz, károsítja a májat és a csontvelőt, és tüdőgyulladást is okozhat. A folsav-antagonista M. CROHN-ban "terápiás kísérletként" alkalmazható, ha az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin meghiúsul vagy nem tolerálható. Az egyetlen, fekélyes vastagbélgyulladásban közzétett randomizált vizsgálatban a 12,5 mg metotrexát per os nem járt jobban, mint a placebo.32
Gyulladáscsökkentő hatás intravénás injekciója Interleukin-10 Három héten belül remisszióhoz vezet a krónikusan aktív CROHN-betegségben és szteroidfüggésben szenvedő betegek felében (placebo: 23%).33 Még rövid távú használatra is monoklonális antitest a tumor nekrózis-faktor alfa ellen34.35 (TNF-a) hatásosnak tűnik M. CROHN-ban. A TNF-α antitest infliximabot az USA-ban engedélyezték (REMICADE). Mindkét szer klinikai vizsgálatokra van fenntartva. A hatóanyagok hosszú távú lefolyása és a terápiás biztonság ismeretlen. A TNF-α antitestekkel kapcsolatban viszonylag gyakran megfigyelnek limfómákat.
Epidemiológiai vizsgálatok szerint a nem dohányzóknál nagyobb valószínűséggel alakul ki fekélyes vastagbélgyulladás, mint a dohányosoknál. nikotin hatásos ágensnek tekinthető, ismert hatásmechanizmus nélkül. A transzdermális nikotin (NICOTINELL TTS és társai) elősegíti a remissziókat egy placebo-kontrollos vizsgálatban, közepesen súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban, folyamatos szokásos gyógyszeres kezeléssel.36 Négy hét elteltével a 31 betegből 12 javult (39%), a placebo közül 3 a 33-ból (9%). Másrészt a nikotin tapaszok nem tudnak remissziót elérni.37 A szűkös adatok miatt alkalmazását klinikai vizsgálatokra kell korlátozni (a-t 5 [1994], 46). A nikotin szigorú absztinenciája ajánlott a CROHN-betegségben szenvedő betegek számára, mivel a dohányzás jelentősen súlyosbíthatja a betegséget.
Omega-3 zsírsavak befolyásolnia kell többek között a gyulladásos mediátorok kialakulását. Placebokontrollált összehasonlításban a CROHN-betegek relapszusmentesek maradtak a halolaj szedésekor.38 A triglicerideket azonban hatóanyagként használták, amelyek káros hatással lehetnek a betegség lefolyására.39 Egy tanulmányban a halolaj csökkenti a gyulladás jeleit fekélyes vastagbélgyulladásban, növeli a beteg testtömegét és csökkenti a kortikoszteroidok iránti igényt. 40 Más tanulmányok viszont nem mutatnak hasznot.
KÖZepes bizonyított haszon nélkül: indiai tömjén (Boswellia serrata; vö. a-t 4 [1997], 44) állítólag gyulladáscsökkentő hatású, mivel gátolja a leukotriének szintézisét. Az aktív fekélyes vastagbélgyulladás hatékonyságának egyetlen vizsgálata áll rendelkezésre.41 A kicsi, nyílt, nem randomizált és módszertanilag nem megfelelő vizsgálatból terápiás előny nem származhat.
A "MUTAFLOR és az 5-ASA megfelelője" címmel ez év májusában a német orvosi folyóirat jelent meg.42 A remisszióban lévő 120 fekélyes vastagbélgyulladással rendelkező beteg tizenkét hetes összehasonlításában a kiújulás aránya alacsonyabb E. coli-Az elkészítés nem szignifikánsan magasabb, mint a mesalazinnal végzett szokásos kezelésnél. A rövid megfigyelési periódus és a betegek kicsi száma azonban nem teszi lehetővé a szerek egyenértékűségének megállapítását, és semmiképpen sem indokolja az átállást az E. coli készítményekre.43
KÖVETKEZTETÉS: A gyulladásos bélbetegség az elmúlt évtizedekben fokozódott. A CROHN-betegség akut epizódjában a szisztémás kortikoszteroidok, például a prednizolon (DECORTIN H és mások) továbbra is a választott gyógyszer. Mérsékelt expresszió és szteroid intolerancia esetén az aminosalicilátok, például a mesalazin (PENTASA stb.) Figyelembe vehetők, ha a betegség a terminális ileumra és az emelkedő vastagbélre korlátozódik, és nincsenek szisztémás szövődmények, ideértve a helyi tartalék szteroid budesonidot (BUDENOFALK, ENTOCORT).
Perianalis szövődmények esetén a metronidazol (CLONT et al.) Kipróbálható. A betegség súlyos formáihoz a kortikoszteroidok mellett immunszuppresszánsokra, például azatioprinra (IMUREK stb.) Is szükség lehet. A mesalazinnal történő kiújulás gyógyszeres megelőzése műtét, elszigetelt ileitis vagy hosszú betegség után szenvedő betegek számára van fenntartva.
Az aminosalicilátok jobban működnek fekélyes vastagbélgyulladásban, mint M. CROHN-ban, mind aktív betegség, mind pedig a relapszusok megelőzésében. A helyi készítményeket elsősorban distalis colitis esetén javasoljuk. Kortikoszteroidokat és, ha szükséges, a ciklosporin A-t (SANDIMMUN) alkalmaznak súlyos esetekben.
Ezt a kiadványt szerzői jog védi. Az elektronikus rendszerek sokszorosítása, mentése és feldolgozása csak az arznei-telegram ® jóváhagyásával engedélyezett.