A lipid anyagcserezavarok terápiája - cukorbetegség-hírek
Hatékony gyógyszerek állnak rendelkezésre a lipidanyagcsere rendellenességeinek kezelésére. A működő gyógyszernek mellékhatásai is vannak. Ha olyan betegek közé tartozik, akiknél fokozott a kardiovaszkuláris halál kockázata, ezek a mellékhatások nem tarthatják vissza a kezeléstől. A mellékhatások általában ritkák, és szinte mindig alternatív kezelést lehet találni, ha a gyógyszer nem tolerálható.
Sport és egészséges étrend a lipidanyagcsere rendellenességei ellen
Minden lipid anyagcsere-rendellenességben szenvedő betegnek részt kell vennie az állóképességi sportokban. Még a heti háromszor 30 perces kisebb sporttevékenységek is jelentősen csökkentik a szívroham és a stroke kockázatát. A túlsúlyos betegeknél gyakran vegyes zsíranyagcserezavar fordul elő, amely súlycsökkenéssel normalizálódik. A testsúly normalizálásának helyes módját a táplálkozási szakasz írja le. Az egészséges táplálkozás különösen fontos a vegyes zsíranyagcsere-rendellenességben. Ha az LDL megemelkedik, akkor alacsony zsírtartalmú étrendet kell betartani. A hipertrigliceridémia leggyakoribb oka az alkohol és az egészségtelen, magas zsírtartalmú étrend.
A lipid anyagcsere rendellenességek gyógyszeres terápiája
Statinok: az LDL-koleszterinszint csökkentése
A sztatinok megakadályozzák a máj koleszterintermelését. A sztatinok segítségével az LDL-koleszterinszint 30-40% -kal csökkenthető. A csökkenés dózisfüggő. Sajnos a sztatin dózisának megduplázása nem a felét, hanem csak 6% -kal csökkenti a koleszterint (hat szabály). A sztatinok csökkentik a szívroham, agyvérzés és a perifériás artériás megbetegedések kockázatát. Az LDL-C 40 mg/dl-rel történő csökkentése 23% -kal csökkenti a koszorúér-események és 17% -kal a stroke kockázatát.
A sztatinok lehetséges mellékhatásai
A sztatinok nem mellékhatások nélküliak. A májértékek emelkedhetnek, különösen az adag növelésekor. Különösen az izomzavaroktól tartanak. A betegek fájdalmat tapasztalnak az izmokban, az előrehaladott stádiumban az izmok lebomlanak, és a bomlástermékek eltömítik a vesét, ami életveszélyes veseelégtelenséghez vezethet. Ezért a sztatinokkal történő kezelést ellenőrizni kell. A májértékeket rendszeresen ellenőrizni kell. Annak megállapítására, hogy van-e izomlebontás, meg kell határozni a laboratóriumi értéket, a CK-t. Ezek a mellékhatások azonban nem akadályozhatják a sztatin szedését. A mellékhatások ritkák és arányosak a szívroham vagy a stroke kockázatával, a megfelelő konstelláció mellett.
Statinok és 2-es típusú cukorbetegség
Különféle sztatinok állnak rendelkezésre kezelésre: atorvasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin és fluvasztatin.
A pravasztatint és a szimvasztatint este kell bevenni. Sajnos ez oda vezet, hogy az emberek gyakran elfelejtik bevenni őket. A pravasztatin és a szimvasztatin nem olcsóbb, mint az atorvasztatin és a rozuvasztatin, az atorvasztatin és a rozuvasztatin pedig sokkal hatékonyabb. Ezért javasoljuk az atorvastatin vagy rosuvastatin kezelés megkezdését. Ha myalgia fordul elő az atorvasztatin-kezelés alatt, rozuvasztatinnal próbát kell végezni.
Vannak olyan betegek, akik az összes sztatinra izomfájdalommal reagálnak. Ha ezek a betegek nagy kardiovaszkuláris kockázattal járó csoportba tartoznak, PSCK9 inhibitorral vagy PSCK9 szintézis inhibitorral történő kezelés javasolt.
Rostok: a trigliceridek szintjének csökkentése
A fibrátok növelik a zsírsavak lebontását a májban. Főként az alacsonyabb trigliceridszintet és a HDL-t növeli Fibrátok alkalmazhatók, ha a sztatinok intoleránsak, vagy sztatinokkal kombinálva, ha a célértékek nem érhetők el sztatinok monoterápiájával. A fibrátok és a sztatinok kombinációja fokozott mellékhatásokhoz vezethet. Félnek az izmok lebomlásától (rabdomiolízistől). A fibrátokat és a sztatinokat a nap különböző időpontjaiban kell bevenni (például reggel és este a sztatinban), és nem egyszerre. A rabdomiolízist gyakran izomfájdalom jelzi. A tájékozott betegek reagálnak erre, és a rhabdomyolysis nagyon ritka számukra. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a statinokkal történő monoterápiával nem érik el a célértékeket, a statin és a fenofibrát kombinációja nagy előnyöknek bizonyult nagy vizsgálatokban. A rettegett késői szövődmények, mint például a retinopathia, jelentős vizsgálatokkal jelentősen csökkenthetők (ACCORD tanulmány, FIELD tanulmány). Az amputációs ráta szintén 50% -kal csökkent ezzel a kombinációs terápiával.
Nikotinsav: hatás az LDL-re, a HDL-re és a trigliceridekre
A nikotinsav csökkenti az LDL-koleszterint, az Lp (a) -t és a triglicerideket, és növeli a HDL-koleszterint. Alkalmasak primer hipertrigliceridémiák kezelésére. A nikotinsav kipirulás tüneteit okozhatja. Az öblítési tünetek az arc és a nyak, valamint a felsőtest kék-vörös elszíneződésében nyilvánulnak meg, amelyek hirtelen jelentkeznek, és a beteg nagyon kellemetlenül érzékeli őket. Gyakran összetévesztik allergiás reakcióval. Az öblítő tünetekért a szöveti hormonok (prosztata aglandinok) felszabadulása a bőr felelős. Ezek az öblítés okaként a bőr értágulatához vezetnek. A rohamok ártalmatlanok, de félelmetesek.
Ezetrol: a koleszterinszint csökkentése
Az Ezetrol csökkenti a koleszterin felszívódását a belekből. Ez csökkenti a vér koleszterinszintjét. A sztatinok gátolják a szervezet saját koleszterintermelését a májban. Ha a szervezet saját koleszterintermelése csökken, a test reagál a belek fokozott koleszterin felszívódásával. Ez azt jelenti, hogy a sztatin dózisának megduplázásával a koleszterin nem lehet a felére csökkenteni, de a vér koleszterinszintje csökken. Az Ezetrol ezért hasznos kombináció a sztatinokkal. Ha a sztatinok intoleránsak, monoterápiában is alkalmazhatók. Egy nagy tanulmány kimutatta, hogy az Ezetrol és a sztatinok kezelésével járó kardiovaszkuláris kockázat felülmúlja a monoterápiát egyedül a statinokkal.
Anioncserélő
Az epesavak szintetizálódnak a májban, és felszabadulnak a bél lumenjébe. Az epesavak többsége visszaszívódik (entero-máj keringés). Az anioncserélők megszakítják az enterohepatikus ciklust, és epesavak kiválasztásához vezetnek. A máj több epesavat termel a koleszterinből. A koleszterin megnövekedett lebontása az LDL receptor aktivitásának kompenzációs növekedéséhez vezet. Több LDL-C távozik a keringésből, ami az LDL-C plazmaszintjének csökkenéséhez vezet.
Kolesztiramin 4,0 g/nap (1 adagos tasak)
Az anioncserélő gyanta kolesztiramin az egyik legrégebbi eszköz az LDL csökkentésére. A koleszevelám egy újabb epesav-kötőanyag, amely hiperkoleszterinémiában is alkalmazható monoterápiában, vagy statinnal vagy ezetimibel kombinálva. Az anioncserélőkkel az LDL-C 18-25% -os csökkenést ér el. Nem befolyásolják a HDL-C-t, de egyes betegeknél növelhetik a trigliceridszintet. Már jóval a sztatin terápia előtt az LDL-C szint csökkentésének az anioncserélőkön keresztüli védő ardiovascularis hatása már tanulmányokban is kimutatható.
A leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bélrendszeri intolerancia, például puffadás, gyomor acidózis, székrekedés és hányinger. Az anioncserélők számos más gyógyszerrel lépnek kölcsönhatásba gyomor-bélrendszerrel, ezért azokat 4 órával a többi gyógyszer előtt vagy 1 órával azután kell bevenni.
Omega-3 zsírsavak
Az omega-3 zsírsavak csökkentik a triglicerideket, ezért elsősorban primer hipertrigliceridémiában alkalmazzák őket. Vegyes hiperlipidémiákban az omega-3 zsírsavak kombinálhatók sztatinokkal vagy fibrátokkal a trigliceridszint csökkentésére. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban kardiovaszkuláris esemény volt, az omega-3 zsírsavakkal végzett kezelés a kardiovaszkuláris események csökkenését eredményezte. Az omega-3 zsírsavak megelőző bevitele a szív- és érrendszeri események megelőzésére olyan betegeknél, akiknek még nem volt súlyos kardiovaszkuláris betegségük, nem csökkentette a halált, a szívrohamot és a stroke-ot az Orion vizsgálatban.
PCSK9 inhibitorok: Az LDL-koleszterin nagy csökkenése
Az alábbiakban ismertetett PCSK9 inhibitorok szabályozó mechanizmusát alkalmazták új gyógyszerek előállítására az LDL csökkentésére. Ezek olyan ellenanyagok (alirocumab, evolocumab), amelyek a PSCK9 ellen irányulnak. Ezek az antitestek semlegesítik a PSCK9-et. Ez azt jelenti, hogy több LDL-receptor áll rendelkezésre a májsejt sejtfelszínén, és több LDL-t eltávolítanak és lebontanak.
Ezekkel a gyógyszerekkel az LDL 50-60% -kal csökkenthető. Ezért ezek a legerősebb gyógyszerek az LDL csökkentésére. Ez azt jelenti, hogy először állnak rendelkezésre olyan gyógyszerek, amelyek az LDL-értékeket normális értékre is csökkenthetik még a családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél is. Hátránya, hogy ez a kezelés magas terápiás költségekkel jár.
Szabályozási mechanizmus a PCSK9 inhibitorokban
Az LDL-koleszterint a máj eltávolítja a vérből. Ehhez az LDL kapcsolódik a máj felszínén található receptorhoz (LDL-R). Az LDL-t ezután a sejt felveszi a receptoron keresztül. Az LDL és az LDL receptor kicsi vezikulái összeolvadnak az endoszómákkal. Az endoszómák belső környezete savasakká válik, vagyis a pH csökken, és az LDL elválik a receptortól. Az LDL lizoszómálisan bomlik le. Az LDL-receptor visszavándorol a sejtfelszínre, hogy új LDL-t vegyen be. Ha sok LDL-receptor van a sejtfelszínen, sok LDL lebomlik, és az LDL vérszintje csökken. Ha a sejtfelszínen kevés LDL-receptor áll rendelkezésre, az LDL-értékek emelkednek. (1)
Hogy hány LDL-receptor van a sejtfelszínen, azt továbbra is egy PCRK9-t szabályozó proprotein határozza meg. A PCSK9-et maga a májsejt képezi, és felszabadítja a plazmába. A PCSK9 csatlakozik az LDL receptorhoz. A PCSK9/LDL receptor komplex visszaköltözik a lizoszómákba, és a komplex lebomlik. Ez azt jelenti, hogy kevesebb LDL-receptor szállítódik a májsejt felszínére. Ennek eredményeként kevesebb receptor áll rendelkezésre az LDL eltávolítására a vérből.
Az evolocumabbal végzett Fourier-vizsgálatban a kardiovaszkuláris kockázat jelentősen csökkent. A Fourier-vizsgálat randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt. 27 564 atherosclerotikus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő beteget vontak be a vizsgálatba. Valamennyi beteg sztatin-terápiát kapott, és az átlagos LDL-nek 70 mg% felett kellett lennie. A betegek placebót vagy evolokumabot kaptak (140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer). Az elsődleges végpont a kardiovaszkuláris halál, a szívinfarktus, agyvérzés, az instabil angina kórházi kezelése vagy a szívkoszorúér revaszkularizációja. A másodlagos végpont kardiovaszkuláris halálból, miokardiális infarktusból vagy stroke-ból állt. Az átlagos megfigyelési időszak 2,2 év volt.
Az evolokumabbal végzett kezelés az LDL-t átlagosan 92 mg% -ról 30 mg% -ra csökkentette. Az evolocumab szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpont relatív kockázatát (1344 beteg (9,8%) és 1563 beteg (11,3%)). A másodlagos végpont szintén szignifikánsan csökkent (816 (5,9%, szemben 1013 (7,4%)). Ennek eredményeként az NNT (a kezeléshez szükséges szám) 67 mind az elsődleges, mind a másodlagos végpont esetében. A 67 azt jelenti, hogy 67 beteget kell kezelni a kardiovaszkuláris esemény megelőzése érdekében. Ebben a vizsgálatban a kardiovaszkuláris betegeknél az evolocumab kardiovaszkuláris kockázata a statinokkal végzett kezelés és az LDL viszonylag jó kontrollja ellenére még tovább csökkent 90 mg-ra Az alacsony, 30 mg% -os LDL-értékeknek a megfigyelés során nem volt hatása a placebóhoz képest. A PSCK 9 inhibitorok nincsenek hatással a HDL-C-re és a trigliceridekre. A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő viszketés és influenzaszerű tünetek.
Ez azt jelenti, hogy először állnak rendelkezésre olyan gyógyszerek, amelyek az LDL-értékeket normális értékre is csökkenthetik még a családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél is. A magas vényköltségek miatt a PSCK9 inhibitorok használatát a GBA szigorúan korlátozza.
Mely betegek számára írhatók fel és kompenzálhatók a PSCK9 inhibitorok?
Családi homozigóta hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek, akiknél a lipidszint csökkentésére szolgáló gyógyszeres és étrendi lehetőségek kimerültek.
Heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában vagy nem-familiáris hiperkoleszterinémiában vagy vegyes diszlipidémiában szenvedő betegek:
- elégtelenül csökkentette az LDL-C értéket
- a maximális étrendi és gyógyászati lipidcsökkentő terápia általában 12 hónapon keresztül dokumentált
- megerősített érrendszeri betegségek, valamint a szív- és érrendszeri események egyéb kockázati tényezői
Megállapított családi heterozigóta hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek, figyelembe véve a családi distressz általános kockázatát
A PSCK9 szintézisének gátlása Incliserannal
Ha a PSCK9 nincs jelen, akkor a máj felszínén megnő az LDL-receptorok száma, és több LDL távozik a véráramból. Ezt semlegesítik a PSCK9 elleni antitestekkel. Az Inclisiran más megközelítést alkalmaz a terápiában. Csökkenti a PSCK9 képződését, azaz. H. gátolja a PSCK9 fehérjeszintézisét.
A PSCK9 egy fehérje. A fehérjék aminosavakból állnak, amelyeket peptidkötések kötnek össze. A tényleges képződés a riboszómákban zajlik, és fordításnak nevezik. Az RNS egy nukleotidlánc. A genetikai információt az RNS-ben lévő nukleotidok szekvenciája közvetíti. A transzkripció a genetikai információk átvitele a DNS-ből az mRNS-be. A transzkripció során az mRNS nukleotidszekvenciája meghatározza az aminosavak szekvenciáját. Beavatkozhat ebbe a folyamatba egy siRNS (kis interferáló RNS) bevezetésével, amely kikapcsolja a PSCK9 szintézisét. Az siRNS N-acetilénegalaktozaminhoz kapcsolódik, ezért a máj felveheti. A májsejt citoplazmájában az siRNS egy úgynevezett RNS-indukált csendesítő komplexhez (RISC) kötődik. Ez a komplex szelektíven hasítja a PSCK9 transzkripciójához szükséges mRNS-t.
Az Inclisirant szubkután (bőr alatti) injekció formájában évente kétszer adják be. Az előző tanulmányi programban (Orion-vizsgálatok) az LDL-koleszterinszint több mint 50% -kal csökkenthető. Az Lp (a) 14-26% -kal csökkent.
A CHMP (az Európai Szabályozó Hatóság Orvostechnikai Eszközök Bizottsága) 2020 októberi ülésén azt javasolta, hogy a Leqvio (Inclisiran) forgalomba hozatali engedélyt adjon az elsődleges hiperkoleszterinémia vagy a kevert diszlipidémia kezelésére.
Az Orion 4 tényleges végpontvizsgálat, amelynek célja annak bizonyítása, hogy az inclisiran csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot is, még mindig függőben van. Az Inclisiran nagyon jól tolerálható, és csak helyi bőrirritáció fordult elő az injekció beadásának helyén. További mellékhatások még nem ismertek.
A fent említett gyógyszerek mellett vannak más készítmények is, amelyek jótékony hatással vannak a lipid anyagcserére. Ezek kevésbé hatékonyak, és ezeknek a készítményeknek a többségéből hiányzik egy tanulmány annak igazolására, hogy valóban csökkentik a kardiovaszkuláris események kockázatát.
(1) Brown MS és mtsai. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D és mtsai. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106: 9546-9547. Goldstein JL és mtsai. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 431-438.