A magas zsírtartalmú étrend vagy a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek válaszul szolgálhatnak a megcélzott rákos gyógyszerre
A PI3K inhibitorok növelhetik a vércukorszintet, ami az inzulinszint emelkedéséhez vezet. Az inzulin csökkentése ellensúlyozhatja e gyógyszerek tumorrezisztenciáját.
Egy új, egereken végzett vizsgálat két különböző kezeléstípust javasol a rezisztencia leküzdésére - és a PI3K gátlóként ismert - célzott rákellenes gyógyszerek hatékonyságának javítására. Amint azt a kutatók kimutatták, úgy tűnik, hogy a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia az inzulin, a glükózszintet szabályozó hormon növekedésének köszönhető, és fontos szerepet játszik a cukorbetegség kialakulásában.
A vizsgálatban a PI3K-gátlót tartalmazó, magas zsírtartalmú (ketogén) étrenddel vagy egy általánosan alkalmazott cukorbetegséggel szedett egereknél nagyobb volt a tumor zsugorodása, mint az egereknek, akik önmagában adták a rákgyógyszert.
Az NCI által finanszírozott tanulmány eredményeit július 4-én tették közzé a Nature-ben .
A tanulmány "azért fontos, mert megmutatja a PI3K célzásának bonyolultságát a rákterápiákban, és megmagyarázza, hogy a PI3K-gátlók miért okozhatnak különböző reakciókat a klinikai vizsgálatok során" - mondta Rihab Yassin, Ph.D., a Cancer Cell Biology leányvállalatától az NCI részlegében rákbiológiai tudománya .
"Az eredmények arra is utalnak, hogy a PI3K-gátlókkal szembeni rezisztencia sok daganatban diétával vagy gyógyszeres kezeléssel szabályozható" - tette hozzá dr. - tette hozzá Yassin.
A rák növekedésének és anyagcseréjének célja
A tanulmány vezető szerzője, Lewis C. Cantley, a Weill Cornell Medicine munkatársa körülbelül 30 évvel ezelőtt fedezte fel a PI3K enzimet, és kimutatta, hogy sok rákot okoz. Valójában a PI3K aktivitását növelő genetikai mutációk a rák leggyakoribb genetikai változásai közé tartoznak.
1990 körül dr. Cantley megállapította, hogy a PI3K az inzulinra reagálva stimulálja a sejteket a glükóz felvételére. A rákos sejtek gyakran fokozzák a PI3K aktiválódását, mert a kóros glükóz-anyagcserére támaszkodnak a gyors növekedéshez, ami azt jelenti, hogy több glükózt használnak fel a fehérje és a DNS építőköveinek gyors elkészítéséhez.
Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal már jóváhagyott két PI3K-gátlót a leukémia és a lymphoma kezelésére. Szilárd rákos betegeknél végzett klinikai vizsgálatok során azonban a PI3K-gátlók nem javították az emberek várható élettartamát, és a kutatók arra ösztönzik a kutatókat, hogy vizsgálják meg, miért.
A gyógyszerekkel szembeni ellenállás egy visszacsatolási hurok révén
A gyógyszerrezisztencia megértése és leküzdése továbbra is nagy kihívást jelent a rákkutatók számára. A rezisztencia egyik formájában a rákellenes gyógyszer olyan biológiai hatásokat okoz, amelyek ellensúlyozzák a gyógyszer rákos sejtek elpusztításának képességét - vagyis a hatásmechanizmusát.
A PI3K inhibitorokkal végzett korai klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a gyógyszerek növelhetik a betegek vércukorszintjét. Dr. Cantley és munkatársai azt szerették volna tudni, hogy a glükóz növekedése olyan visszacsatolási hurkot eredményez-e, amely blokkolja a PI3K-gátlók hatását és okoz-e kezelési ellenállást.
Pontosan ezt találták. A rák egérmodelljeiben megerősítették, hogy a PI3K gátlók növelik a vércukorszintet, blokkolva a sejt glükózfelvevő képességét. Amikor a vércukorszint emelkedik, a szervezet felszabadítja az inzulint a hasnyálmirigyből, hogy ellenőrizze a vércukorszintet. A kutatók kimutatták, hogy az inzulin növekedése miatt a rákos sejtek felülbírálták a PI3K gátlót és aktiválták a PI3K jelátviteli hurkot, amely elősegíti a rákos sejtek túlélését és növekedését.
A PI3K inhibitorokra adott válaszok javítása diétával, cukorbetegség elleni gyógyszerekkel
A kutatók úgy döntöttek, hogy tesztelik, javíthatja-e az inzulin visszacsatolást a vércukorszint és az inzulinszint csökkentésével a PI3K-gátlók hatékonyságát.
Megvizsgálták a PI3K gátlást ketogén étrenddel kombinálva, amely főleg zsírokból, mérsékelt mennyiségű fehérjéből és nagyon kevés szénhidrátból állt.
"Ez a diéta arra kényszeríti a testet, hogy zsírégetést végezzen, és hogy alacsony legyen a testtömeg, a vércukorszint és az inzulinszint" - mondta dr. Cantley.
Kísérletek különböző egérdaganatos modellekben - beleértve a hasnyálmirigy-, hólyag-, endometrium rákot és emlőrákot - azt mutatták, hogy az egerek etetése ketogén étrenddel javította a PI3K inhibitorokra adott reakciót és csökkentette a tumor növekedését. A hatékonyság javulása valószínűleg az inzulin csökkenésének és annak a képességnek köszönhető, hogy a tumorsejtekben képes a PI3K újraaktiválására - írták a kutatók. Dr. Cantley azt is hangsúlyozta, hogy a PI3K-gátlókat tartalmazó ketogén étrend nem mutatott további mellékhatásokat az egerekben, ellentétben a rákos terápiák más kombinációival.
A kutatók azt írták, hogy a ketogén étrend önmagában "különböző hatásokkal" járt a tanulmányban alkalmazott különböző tumormodellek között. "Ez azt sugallja, hogy maguk az étrendi változások nem voltak elegendők a megfigyelt daganatválaszok kiváltásához." A leukémia egérmodelljében az étrend felgyorsította a rák progresszióját.
A kutatók azt is kimutatták, hogy az egerek inzulin adása a PI3K gátló kezelés után ellensúlyozta a ketogén étrend hatásait és tumor növekedést okozott.
Dr. Cantley jelezte, hogy további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy megértsük az étrendnek a rák progressziójára és a kezelésre adott válaszára gyakorolt hatását. Úgy véli azonban, hogy ezek az eredmények arra utalnak, hogy a ketogén diéta segíthet bizonyos PI3K-gátlókkal kezelt rákos betegeknél.
A hasnyálmirigyrák egérmodelljeinek eredményei különösen érdekesek - mondta dr. Cantley.
"A hasnyálmirigyrák egérmodelljeiben még soha nem láttunk reakciókat a PI3K-gátlókra, mert ennek a ráktípusnak ritkán vannak PI3K-mutációi" - mondta. Amikor azonban az egereket ketogén étrendre helyezték PI3K inhibitorokkal kombinálva, daganataik jelentősen zsugorodtak.
Az étrend megváltoztatása mellett dr. Cantley csoportja azt is megvizsgálta, hogy a cukorbetegség kezelésére általában használt két vércukorszint-csökkentő gyógyszer, a metformin és az SGLT2 inhibitorok megzavarhatják-e a PI3K által kiváltott inzulin visszacsatolást.
A metformin egereknek történő beadása a PI3K gátló kezelést megelőzően nem csökkentette jelentősen a vércukor- és inzulinszintet, és blokkolta a PI3K jelátvitelt. Az SGLT2 inhibitorok viszont elnyomják az inzulin visszatérését és a PI3K reaktivációját.
Az SGLT2 inhibitorok másképp működnek, mint más cukorbetegség elleni gyógyszerek, és különösen hatékonyan csökkentik a vércukorszintet és az inzulinszintet - mondta dr. Cantley. Ezért ebben a vizsgálatban a PI3K-gátlókkal kombinálva sikeresebben blokkolják a tumor növekedését, mint a metformin - tette hozzá.
A vizsgálatban az egerek inzulinszintjének csökkentésére a leghatékonyabb megközelítés a ketogén étrend volt. Ennek eredményeként dr. Cantley elmondta, hogy klinikai vizsgálatot folytatott gyógyszergyártókkal, hogy megvizsgálja a ketogén étrend és a PI3K gátló kombinációját limfómában vagy endometrium rákban szenvedő betegeknél.