A Max Planck Biokémiai Intézet a fehérje mérgező csomóként jelenik meg
Legyen szó Alzheimer-kórról vagy Huntington-kórról, a fehérjecsomókat az idegsejtek pusztulásának egyik okának tekintik. Amint a Max Planck Biokémiai Intézet kutatói most a Nature-ben számolnak be, megfejtettek egy sejtmechanizmust, amely megmagyarázza a csomók kialakulását. Az elveszett stop jelek a fehérjetermelésben helytelenül vezetnek hosszú lizinláncokhoz a fehérjék végén. Ez eltömíti a riboszómát, a fehérje gyárat. Az egészséges sejtek felismerik a blokkolt riboszómákat és gyorsan lebontják a haszontalan fehérjéket. Ha a szükséges minőség-ellenőrzés nem működik, a hibás fehérjék felhalmozódnak és összetapadnak, és mérgező aggregátumokat képeznek.
Ha a fehérje-összeállítási utasítások (mRNS) hibásak, haszontalan fehérjék termelődnek a riboszómákban. Ha a minőség-ellenőrzés nem aktív, ezek a fehérjék felhalmozódnak és összetapadnak, aggregátumokat képezve.
Annak érdekében, hogy a jövőben képesek legyenek neurodegeneratív betegségek kezelésére, Ulrich Hartl kutató, a Max Planck Biokémiai Intézet Sejtbiokémiai Osztályának vezetője és csapata hosszú évek óta vizsgálják az idegsejtek halálának sejtes okait. A fehérjecsomókat - a rosszul összehajtott fehérjék aggregátumait - döntő oknak tekintik. "Meg tudtuk mutatni, hogy az aggregátumok kialakulása előnyben részesül, ha hibák vannak a fehérje összeszerelési utasításaiban, és ezeket a belső minőség-ellenőrzés nem ismeri fel" - magyarázza Young-Jun Choe, a tanulmány első szerzője a Sae-Hun Park mellett.
Minden sejtben a fehérjék, mint a kicsi, molekuláris gépek, létfontosságú funkciókat töltenek be. „Úgy gondolhat a DNS-re, mint a fehérjeépítési utasítások hatalmas könyvtárára, amelyek a sejtmagban helyezkednek el. Fehérje előállításához először elkészítik az utasítások, az mRNS másolatát. Ez aztán a sejtmagból átjut a riboszómákba, a fehérje gyárakba, amelyek aminosavakból építik fel a fehérjét ”- mondja Choe.
Az mRNS tartalmaz egy start jelet, információt a fehérje szerkezetéről, egy stop jelet és a végén egy úgynevezett poli-A farokot. Ha a terv megsérül, például sugárzásnak vagy mutagén anyagoknak való kitettség miatt, ez a stop jel elveszhet. Ekkor a kész fehérje nem szabadulhat fel a riboszómákban a fehérjetermelés során. Ehelyett a poli-A-farokot építési kézikönyvként értelmezik, amely további aminosavakat ad hozzá. Az így létrejövő pozitív töltésű lizinlánc blokkolja a fehérjegyárat, és a termelés leáll.
Az egészséges sejtek fehérjetermelésében nagyon hatékony a minőség-ellenőrzés. A rosszul összehajtott és haszontalan fehérjéket megjelölik, megjavítják vagy gyorsan lebontják. A minőség-ellenőrzés fontos része az Ltn1p. "Ha az Ltn1p nem aktív a kórosan megváltozott sejtekben, vagy más minőségellenőrző komponensek hiányoznak, akkor a hibás fehérjék felhalmozódnak a sejt belsejében és összetapadnak" - mondja Park.
A minőségellenőrzés meghiúsulásának végzetes következményeit már az egérmodellben is kimutathattuk. A megfelelő mutációval rendelkező állatoknál a progresszív neurodegeneráció és a korlátozott mobilitás tünetei vannak.
A kapott fehérje-aggregátumok ragadós tulajdonságokkal bírnak, és kristályosodási magként működnek. Végül megkötik a megfelelően működő fehérjéket is, amelyek létfontosságúak a sejt számára. Ennek eredményeként a sejt kiszabadul, és hosszú távon károsodást szenved. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a cella ismerős mintát követ, mondja Ulrich Hartl. "A Huntington fehérje önmagában aggregálódó és az emberekben a Huntington-kór neurodegeneratív betegségének kialakulásáért felelős korábbi vizsgálatokból már tudjuk, hogy a fehérje aggregátumok esszenciális, hibamentes fehérjéket is megkötnek."
„Eredményeinkkel nemcsak a neurodegeneratív betegségek kialakulásának lehetséges mechanizmusát mutatjuk be, hanem újabb példát is találtunk arra, hogy a fehérjék miként tömörülhetnek aggregátumokká és károsíthatják a sejtet. Ez megerősíti azt a feltételezésünket, hogy az aggregációs folyamat elnyomása ígéretes terápiás megközelítést jelent sok olyan neurodegeneratív betegség számára, amelyek ma még gyógyíthatatlanok ”- mondja Hartl a tanulmány eredményeit összegezve.
Eredeti kiadvány:
Y.-J. Choe & S.-H. Park, T. Hassemer, R. Koerner, L. Vincenz-Donnelly, M. Hayer-Hartl és F.-U. Hartl: Az RQC gép meghibásodása fehérje aggregációt és proteotoxikus stresszt okoz. Természet, 2016. február
DOI: 10.1038/nature16973.