A melanoma egy új terápiás korszak - Swiss Medical Review
összefoglaló
A melanoma a rák, amelynek incidenciája a legnagyobb mértékben Svájcban növekszik. Az esetek 30% -a 50 éves kora előtt fordul elő. Metasztatikus állapotban az átlagos túlélési prognózis a jelenlegi szisztémás terápiákkal megközelítőleg nyolc hónap, öt évnél kevesebb, mint 5% -os túlélés. Az elmúlt években nagy erőfeszítéseket tettek a sejtbiológia, az intracelluláris jelátviteli utak és a sejt immunitás szerepének megértése érdekében. Ennek eredményeként nagyon ígéretes innovatív terápiák jelennek meg. Ebben a cikkben a „tirozin-kináz-gátló” (TKI) típusú célzott terápiákkal, valamint a limfociták CTLA-4 receptorával szemben alkalmazott monoklonális antitesttel elért eredményeket tárgyaljuk.
Bevezetés
A közelmúltban elért eredmények történtek a daganatsejtek biológiájának megértésében és a mutáció jellemzésében a jelátviteli utakban, valamint a daganat immunitásának fontosságában, amelyben a citotoxikus T limfociták (CD8 +) jelentik az antigén-specifikus sejtválasz fő hatását. . Ezen eredmények alapján nagyon ígéretes új kezelések jelentek meg a metasztatikus melanoma kezelésében. Ebben a cikkben először visszatérünk a jelenlegi kezelésekre, majd megvitatjuk az új terápiák helyét, nevezetesen az immunterápiát és a célzott terápiákat.
Jelenlegi kezelések
A távoli áttétben szenvedő betegek többségénél a műtéti kezelés lehetősége nem marad meg a kapcsolódó morbiditás és a betegség kontrolljára gyakorolt alacsony hatás miatt. Ezeket az érveket melanoma szempontjából igazolni kell. Bár nincsenek randomizált, III. Fázisú vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák a műtétet az áttétek és a szisztémás kezelés önmagában, sok retrospektív tanulmány magasabb túlélési arányt mutat, mint amennyit a szisztémás kezelések kínálhatnak. A korlátozott máj-, gasztrointesztinális vagy pulmonalis áttétek reszekciója során az ötéves túlélési arányt 22, 27, illetve 8% -kal figyelték meg. 6,7 Hangsúlyozni kell, hogy ezek az adatok egyrészt a betegek válogatását, másrészt egy adott daganatot és immunológiai biológiát tükröznek. Ezért úgy tűnik, hogy a műtét ésszerű lehetőség választott metasztázisos oligo-metasztatikus betegeknél, amelyek R0-ban reszekálhatók (a metasztázis teljes reszekciója reziduális daganatok hiányában a reszekciós margók mikroszkópos vizsgálatánál). 8.
Eddig csak két hatóanyagot regisztráltak metasztatikus melanoma kezelésére, az interleukin 2 (IL-2) és a dakarbazin (DTIC). Ez utóbbi csak 15% -os általános válaszarányt mutatott, 3-5% teljes válasz mellett, és ez a túlélés növekedése nélkül minden randomizált III. Fázisú vizsgálatban. A temozolomidot, a DTIC orális egyenértékét, amely jobban behatol a központi idegrendszerbe (központi idegrendszerbe), időnként agyi áttétekben szenvedő betegeknél alkalmazzák. A nagy dózisú IL-2 időnként hosszan tartó válaszokat ad, de súlyos toxicitás (hipotenzió, ödéma, szív-légzőszervi rendellenesség) árán. A biokemoterápiának nevezett vegyes kezelési módok, például a ciszplatin-vinblasztin-dakarbazin + IL-2 + IFN-a kombinációja növelte a válaszarányt, de nagyobb toxicitás árán, és ismét a túlélés nélkül. 9.
Immun terápia
Az immunrendszer fontos szerepet játszik egyes rákok kezelésében. A tumor antigént megcélzó specifikus adaptív immunválasz jelenlétét régóta bizonyították a betegeknél. A sejtdaganat immunitása elsősorban citotoxikus T-sejteket (CD8 +) foglal magában. A T-limfociták aktiválása két másik sejttípust foglal magában, a dendritikus sejteket és a segítő T-limfocitákat (CD4 +): amikor a daganatos antigén egy dendritikus sejt felszínén jelenik meg, a segítő T-limfociták elősegítik a sejtek tágulását. bizonyos citokinek, például IFN-y, TNF-a és IL-2 szekretálása. Ilyen reakciót mutattak ki melanomában. A melanoma természetes immunogenitása miatt a nagyon korai immunterápia volt a patológia egyik fő kutatási vonala. 10.11
Az első vizsgált immunterápiás kezelés nagy dózisú IL-2 volt, amint azt fentebb említettük. A kezeléssel végzett nyolc vizsgálat metaanalízisében 16% -os teljes válaszarányt figyeltek meg, 6% teljes és tartós válasz mellett. Ez a kezelés azonban jelentős morbiditással járt, ami megnehezítette a klinikai gyakorlatban történő alkalmazást. 12.
E terápiák specifitásának növelése érdekében vakcinázási stratégiákat dolgoztak ki, amelyek társíthatók a citokinekhez (pl. IL-2), és adjuváns vagy áttétes helyzetben kínálhatók fel. Az örökbefogadó transzfer szintén nagyon ígéretes megközelítés. A T-limfocitákat vagy a vérből nyerik limfocitaferezissel, vagy közvetlenül a tumorból. Ezeket a limfocitákat a limfodepletáló kemoterápia után 13 visszahelyezik, ami lehetővé teszi a graft jobb újbóli terjeszkedését.
Lausanne-ban metasztatikus betegeknek ajánljuk, hogy vegyenek részt egy speciális peptid vakcinázással kombinált adoptív transzfer klinikai vizsgálatában. 14 Ugyanakkor egy anti-CTLA-4 antitesttel mutatták ki a túlélés előnyét először immunterápiával metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. 15
Ma már ismert, hogy egy limfocitának két jelre van szüksége az optimális aktiváláshoz, az egyik a T-sejt receptorból (TCR), a másik pedig a CD28 koreceptorból, amely az antigént bemutató sejt B7-hez (CD80) kötődik. Miután aktiválódott, a limfocita expresszálja a CTLA-4-et, amely nagyobb affinitással kötődik a B7-hez, mint a CD28, és ezúttal gátló jelet ad neki. Ezért fékezi a limfociták aktiválódását és szaporodását. Ennek a "féknek" a felemelésével nem specifikus módon növeljük az immunválaszt (1. ábra).