A műtét előtti, alacsony kalóriatartalmú étrend hatása a veseműködésre
1 A Kölni Egyetem Belgyógyászati Központjából Klinika és Belgyógyászati Poliklinika II Nefrológiai és Általános Belgyógyászati Igazgató: egyetemi tanár Dr. med. Th. Benzing A műtét előtti, alacsony kalóriatartalmú étrend hatása a veseműködésre a szívműtét után nagy rizikójú betegeknél Első értekezés doktori fokozat megszerzéséhez a kölni egyetem magas orvosi karán, Annika Reppenhorst, a greven munkatársa, doktori címe 2019. január 14.
2 Nyomtatás a Kölni Egyetem Orvostudományi Karának engedélyével 2019
4 A munka alapjául szolgáló klinikai vizsgálatot a Privatdozent Dr. Volker Burst és Dr. Franziska Grundmann tervezte. Kísértem a tanulmányt mind a tervezés, mind a megvalósítás során annak befejezéséig. Részt vettem mind a páciensek csoportjának toborzásában a szívközpontból végzett adatellenőrzés útján, mind az előzetes vizsgálatban. A műtét előtti előkészületeket, valamint a test-, vér- és vizeletvizsgálatokat kezdetben Cornelia Böhme asszony támogatásával, később pedig önállóan végeztem. Miután a pácienseket megműtötték a kölni egyetemi kórház szívközpontjában, önállóan vettem a vizeletet és a vért. Ezután a mintákat a kölni Egyetemi Klinika Klinikai Kémiai Intézetében vizsgálták, és a mért értékeket egy adatgyűjtésben állítottam össze, Cornelia Böhme asszonnyal és Lennart Hülswitt úrral együttműködve. Az adatokat az Ingrid Becker asszonnyal, a kölni egyetemi kórház Orvosi Statisztikai és Bioinformatikai Intézetének együttműködésével dolgoztam fel és elemeztem az SPSS Statistics-ben. Részt vettem a kiadvány kézirat-előkészítésében is. 3
5 köszönetnyilvánítás köszönöm az egyetemi tanárnak Dr. Thomas Benzing, hogy megengedték, hogy a szakdolgozatomat egy klinikán végzett klinikai tanulmányról írjam. Külön köszönet illeti a Privatdozent Dr. Volker Burst, aki mindig is támogatott nemcsak a doktori fokozatommal kapcsolatban. Szeretnék köszönetet mondani Dr. Grundmann Franziska a doktori fokozat alatt nyújtott jó támogatásért. Szeretném megköszönni hallgatótársamnak, Lennart Hülswitt úrnak az állandó jó együttműködést és támogatást mind az orvosi, mind a doktori tanulmányok során. Végül szeretnék köszönetet mondani családomnak és barátaimnak, különösen édesanyámnak, Marion Reppenhorstnak, akik elsősorban szakmai karrieremet tették lehetővé. 4
6 Tartalom-jegyzék Rövidítések listája Bevezetés Akut vesekárosodás Az AKI AKI rizikófaktorai és következményei szívműtét után Az AKI patogenezise Az AKI diagnózisa Neutrofil zselatinázzal társított lipokalin (vizelet NGAL) Jelenlegi tanulmány a megelőző megközelítésekről A kalória-korlátozás megvalósíthatósága, mint megelőző beavatkozás emberben Célok Módszertan klinikai vizsgálat A vizsgálat lefolytatása Esetek számának meghatározása Inklúziós és kizárási kritériumok Felhasznált ivóvíz recept A vizsgálat menete Látogatás Látogatás Preoperatív mérések Látogatás műtét utáni mérések Látogatás Adatkezelés és -értékelés ITT populáció
7 4.1.1 A vizsgálati populáció jellemzői Súlyelemzés Diéta betartása Szérum kreatinin étrend előtt és után Elsődleges végpont Másodlagos végpontok Szérum kreatinin tanfolyam AKI Urine NGAL előfordulása Alcsoport elemzései Nemek szerint szegregált elemzés Elhízott betegek Protokollanalízis Súlyelemzés PP populáció Elsődleges és másodlagos eredménymérők Vita Az eredmények megbeszélése Korlátozások Összefoglalás Irodalomjegyzék Az eredmények előzetes közzététele Függelék Ábrák felsorolása Táblázatok listája Önéletrajz
8 Rövidítések listája AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Akut vesekárosodás Adenozin-trifoszfát testtömegindító szívkoszorúér bypass Kontrollcsoport Kreatin-kináz Krónikus obstruktív tüdőbetegség C-reaktív fehérje Diéta csoport Német társadalom táplálkozásfüggő táplálkozáshoz Ejection Machine Insulin Glomer Diabetes mellitus Intra-aortás ballonpumpa IGF-1 Inzulinszerű növekedés 1. faktor IPC ITT Kcal KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL pavk A kilokalóriák vesebetegségének kezelésére szolgáló iszkémiás előfeltételezési szándék Globális eredmények javítása Laktát dehidrogenáz hormon-specifikus end-agy neuron-terminális en natriuretic peptid New York Heart Association fizikai aktivitás szintje Perifériás artériás betegség 7
9 PP TropT Urine NGAL WMA protokollonként Troponin T Neutrofil zselatináz-asszociált lipokalin a vizeletben Orvosi Világszövetség 8
14 1. ábra: Az AKI patogenezise (4) 1. A prerenalis korai szakaszban a vese véráramlásának csökkenése az oxigénellátás csökkenéséhez és a prerenalis nitrogén felhalmozódásához vezet. A vese szövete károsodott, de működését ér- és sejtadaptációs folyamatok tartják fenn. 2. Az iszkémia a kezdeti szakaszban oxidatív stresszhez vezet a szervezetben. Metabolikus helyzetet, amelyben a reaktív oxigénvegyületek a fiziológiai szinten túl vannak jelen, oxidatív stressznek nevezzük. Ez aktiválja a csontvelő sejteket, az endothel sejteket és a vese hámsejtjeit. Gyulladásgátló helyzet áll elő. 3. Az extenziós fázisban a kiváltott ischaemiás és gyulladásos folyamatok apoptózist és nekroptosist indukálnak a vese kortikomedulláris csatlakozásában. 4. Ezután a sérült területeken megkezdődnek a javítási folyamatok (karbantartási szakasz). 5. Ezeket a folyamatokat a következő javítási szakaszban folytatjuk. A normális sejtciklus helyreáll, és a sejtek működése és polaritása helyreáll. Ennek eredményeként a glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ismét növekszik, és a vesefunkció normalizálódik. 13.
15 1.5 Az AKI diagnózisa A standard diagnózis jelenleg a szérum kreatinin és a vizelet kiválasztásának mérését foglalja magában (vö. 1.1). A szérum kreatinin alkalmas marker a vese működésének jelzésére. Növekedés azonban csak akkor tapasztalható, ha a vesefunkció csökkenése előrehaladt, és a GFR-t legalább 50% -kal korlátozza (lásd 2. ábra). (30, 41, 42) Mivel a marker a funkciót mutatja, és nem a vese károsodását, nem lehet különbséget tenni a vese előtti és az intrarenalis veseelégtelenség között. (38) Ezenkívül a kreatinin szintje függ az életkortól, nemtől, testtömegtől, izomtömegtől, táplálkozási és folyadékállapottól. (15) 2. ábra: Az AKI korai diagnosztizálása NGAL segítségével (5) Ennek megfelelően korai diagnózis nem lehetséges a szérum kreatinin segítségével. Még az AKI megnyilvánulása előtt bizonyos biomarkerek jelenléte a testben, mint például a neutrofil-zselatinázzal társított lipokalin 14
23 Szérum kreatinin> 1,1 mg/dl férfiaknál vagy szérum kreatinin> 0,9 mg/dl nőknél Diabetes mellitus Perifériás artériás elzáródásos betegség (pavk) Szívelégtelenség NYHA III-IV vagy EF esetén 50% kombinált koszorúér bypass (CABG) szelepműködéssel a Zn-nél CABG vagy Z.n. Szelepműködés A beteg életkora> 70 év A bal szívkoszorúér fő törzsének szűkülete> 70% Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A kizárási kritériumok a következők voltak: 1. Terminális veseelégtelenség (dialízis igény) 2. Státusz veseátültetés után 3. Testtömeg 35 kg/m² vagy testtömeg> 120 kg 6. Katabolikus anyagcsere (szérum albumin 1 kg az elmúlt 2 hétben, hacsak diuretikumok nem magyarázzák meg) 10. Alapfogyasztó betegség 11. Ellenőrizetlen helyi vagy szisztémás fertőzés 12. Ellenjavallat enterális táplálkozáshoz 13. Ismert allergia vagy intolerancia a felhasznált formula összetevőire Diéta 14. Terhesség vagy szoptatás 15. Részvétel más intervenciós vizsgálatokban, amelyek egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását tartalmazzák 16. Biztonságos fogamzásgátló intézkedések hiánya vagy a menopauza kudarca (nőknél) 22
30 287 potenciális tanulmányi résztvevőt, akik szívműtéten esnek át és akiknek fokozott a posztoperatív vesekárosodás kockázata, telefonon keresték meg. Közülük 194 elutasította a részvételt. A többi 84 beteget meghívták a tanulmányi központba, és megvizsgálták őket. Az egyik beteget kizárták alkalmatlannak, egy másik elutasította a részvételt. A fennmaradó 82 beteget ezután randomizálták 2 vizsgálati csoportba, mindegyik 41 beteggel. Végül 36 étrendcsoportba tartozó beteget vontak be az elemzésbe: egy beteg visszavonta beleegyezését, és 5 beteg a műtét átütemezése miatt nem tudta betartani a protokollt. A kontroll csoportból csak 40 beteg adatait vettük fel, mivel egy műtétet előzetesen lemondtak. 3. ábra: Tanulmányterv 29
35 4. ábra: Szérum kreatinin a diéta előtt és után CG: Kontrollcsoport DG: Diéta csoport Elsődleges végpont Az elsődleges végpont, a szérum kreatinin növekedése mg/dl-ben 24 órával az ischaemia megjelenése után 0,00 (-0,15- 0,16) mg/dl és a kontrollcsoportban 0,03 (-0,06-0,17) mg/dl. (p = 0,39) 5. ábra: Szérum kreatinin a 0. napon preoperatív és 24 órával a műtét után CG: Kontroll csoport DG: Diéta csoport 24 órával az ischaemia periódus kezdete után, a kontroll csoport medián értéke 1,1 (0,7-3,1) mg/dl nem szignifikánsan magasabb, mint a medián 34
36 A diétás csoport értéke 1,2 (0,9-1,5) mg/dl-rel. A csoportok átlagértékeit tekintve enyhe növekedés tapasztalható, a kontrollcsoportban 1,2 mg/dl-re, a diétás csoportban 1,3 mg/dl-re. Másodlagos végpontok Szérum kreatinin-tanfolyam A másodlagos végpont az ischaemia kezdete utáni első 48 óra kreatinin-változása volt. kiértékelve: 6. ábra: A szérum kreatinin 2 lefolyása 1,8 Szérum kreatinin mg/dl-ben 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Diétás csoport kontrollcsoport 0, idő h-ban Ebből a megfigyelésből látható, hogy a kontrollcsoport szérum kreatininje 48 óra elteltével 1,2 (0,9-1,6) mg/dl volt az étrendi csoporténál magasabb, 1,1 (0,9-1,5) mg/dl. A diétás csoport kreatininszintje már 24 és 48 óra között csökkent az ischaemia megjelenése után, míg a kontrollcsoport szintje folyamatosan emelkedett. 35
37 Ez különösen akkor válik egyértelművé, ha a kreatinin változását vizsgáljuk 24 és 48 óra elteltével, valamint az első 48 óra teljes időtartama alatt bekövetkező maximális változást: 7. ábra: A kreatinin változása a műtét előtti 0. napról a műtét utáni 24 óra/48 óra CG-re: kontrollcsoport p = 0, 03 DG: Diétacsoport 0. nap 24 órás nap 0 48 óra maximum A diétás csoportban a kreatininérték maximális változása 24 óra elteltével már 0,00 (-0,15-0,16) mg/dl koncentrációval nyilvánvaló, míg a kontrollcsoport mutatja a legnagyobb változást 48 óra múlva érte el 0,11 (-0,01-0,31) mg/dl oldattal. 48 óra elteltével a változás lényegesen nagyobb (p = 0,03), mint az étrendcsoportban. Azonban, ha figyelembe vesszük a kreatinin maximális növekedését (maximálisan) a műtét utáni első 48 órán belül, nincs jelentős különbség. Ezen túlmenően a maximális szérum kreatinin értéket a műtét után meghatározták a teljes fekvőbeteg-tartózkodás alatt. A kontrollcsoportban 1,37 (1,08-1,70) mg/dl és az étrendben 1,36 (1,05-1,89) mg/dl értékkel összehasonlítható értékeket is bemutattunk. A kiürüléskor a kreatinin értékek eltérnek az étrendi csoport 1,0 (0,9-1,3) értékétől és az 1,2 (1,0 1,5) értéktől, bár nem szignifikánsan, a kreatinin változása a teljes 36
39 11. táblázat: Műtét utáni események (ns = nem szignifikáns) Kontrollcsoport Diéta csoport p Kórházi mortalitás [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Vesepótló eljárás szükségessége [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns a kórházi tartózkodás hossza [d] n vizelet NGAL A vizelet NGAL-szintjét µg/l-ben a vizeletben nyolc órával az ischaemia után további célváltozóként elemeztük: 8. ábra: NGAL a 0. napon a műtét előtti és a 8h után a műtét után: Kontrollcsoport DG: Diétacsoport Itt az étrendcsoport nagyobb, 31,7 (16,3-66,7) µg/l növekedést mutat, mint a kontrollcsoport, amelyben a vizelet NGAL értéke 20,6 (10,0- 45,8) µg/l növekedett. Az átlagértékeket nézve, 44,6 µg/l a 38-asban
40 kontrollcsoport és 94,3 µg/l az étrendcsoportban egyértelműbb eredmények. A 0,099 p-értékű eredmény azonban statisztikailag nem szignifikáns. 4.2 Alcsoportelemzések Az egyes elemzéseken belül az ischaemia periódusának kezdetét követő első 48 órában a szérum kreatinin mg/dl változását is figyelembe vették az alcsoportokban. Az ITT populációban egyrészt nemek szerinti elemzés, másrészt normális és túlsúlyos betegekre osztás, azaz 25-nél nagyobb BMI-vel a nem-specifikus elemzés helyett Férfiak és 9 nő a kontrollcsoportban. Ez az elemzés azt mutatja, hogy a fent említett kreatinin-változások az ITT populációban (vö.) Különösen nyilvánvalóak a férfiaknál: 39
41 9. ábra: Kreatinin változás a műtét előtti 0. napról a műtét után 24 óra/48 órára férfiaknál CG: kontrollcsoport p = 0,0047 DG: diéta csoport 0. nap 24 órás nap 0 48 óra. A 0,0047 p-érték szignifikáns különbséget mutat a Kreatinin-változás 48 óra elteltével. Az étrendcsoportban a változás ezen a ponton -0,1 (-0,2-0,1) mg/dl, míg a kontrollcsoport növekedése 0,1 (0,0-0,3) mg/dl. A kreatinin fent említett korai növekedése az étrendcsoport gyors csökkenésével itt is megerősítést nyer. A kontroll csoportban azonban a maximális növekedés a 48 órán át tartó folyamatos növekedésből származik. Ha a női vizsgálati résztvevőket külön vesszük figyelembe, az eredmények nem egyeztethetők össze a fent felsorolt eredményekkel: 40
42 10. ábra: Kreatininváltozás a preoperatív 0. napról a műtét után 24 óra/48 órára nőknél CG: kontrollcsoport DG: diétás csoport 0. nap 24 órás nap 0 48 óra maximum Meg kell jegyezni, hogy ez az alcsoport, összesen 16 betegnél nagyon kicsi.Túlsúlyos betegek Egy további alcsoport elemzésben A normál testsúlyú és a túlsúlyos betegeket külön-külön vettük figyelembe. A diétás csoportban 22 túlsúlyos és 14 normál testsúlyú, valamint a kontroll csoportban 30 túlsúlyos és 10 normál testsúlyú beteget értékeltünk. Itt is látható, hogy különösen a túlsúlyos betegek mutatják a kreatinin-változások jelentős különbségeit: 41
43 11. ábra: Kreatinin-változás a műtét előtti 0. napról a műtét után 24 órára/48 órára túlsúlyos betegeknél CG: kontrollcsoport p = 0,0233 DG: diétás csoport 0. nap 24 órás nap 0 48 óra maximális A kreatinin-változás 48 órakor is szignifikánsan alacsonyabb az étrendcsoportban, mint a kontrollcsoportban (p-érték 0,023). Az ITT populáció normál testsúlyú betegei csak 14 beteget tartalmaztak a diétás csoportban és tíz beteget a kontroll csoportban. A csoportok között itt nincs jelentős különbség: 42
44 12. ábra: Kreatinin-változás normál testsúlyú betegeknél a műtét előtti 0. napról a műtét után 24 órára/48 órára CG: kontrollcsoport DG: diéta csoport 0. nap 24 óra 0. 48 óra maximum 4.3 Protokollanalízis alapján A napló segítségével a diétás csoportban 13 beteget és a kontroll csoportban 11 beteget azonosítottunk. amely megfelelt a PP populáció kritériumainak. (vö. 3.3.) A PP populáció súlyelemzése Világos különbségek vannak, különösen a testváltozásokat tekintve: 43
45 12. táblázat: A PP-populáció súlyelemzése (ns = nem szignifikáns) Változás az étrendcsoportban Kontrollcsoport p Súly [kg] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6--2,9) 0,8 (-0,1 -1.8) 46 13. ábra: A szérum kreatinin a 0. napon preoperatív és 24 órával a műtét után (PP populáció) CG: kontrollcsoport DG: diétás csoport A vizelet NGAL kialakulása viszont itt szignifikáns különbséget mutat. A kontroll csoportban az érték 10 óráról (10,0-21,7) µg/l 20,5 (12,1-39,3) µg/l-re emelkedett nyolc órával az ischaemia után. A diétás csoportban azonban növekedés volt tapasztalható 18,4 (12,0-32,2) µg/l-ről 60,4 (34,4-95,5) µg/l-re: 45
47 14. ábra: NGAL a 0. napon a preoperatív és a 8h posztoperatív napon (PP populáció) p = 0,008 0,008 p-érték mellett ez az eredmény statisztikailag szignifikáns és megfelel az ITT populáció elemzésének. Ha figyelembe vesszük a fentiekben bemutatott alcsoportokat a PP populációra nézve, akkor nem jelennek meg jelentős különbségek. 5 Megbeszélés Az 1930-as évek óta ismert, hogy az alultápláltság nélküli, a kalória-korlátozás értelmében vett hosszú távú étrend életet meghosszabbító hatású. Állatkísérletek során ezt többek között gyümölcslégyeknél, rágcsálóknál és főemlősöknél igazolták. (7, 13) Az alapmechanizmusokat még nem sikerült teljesen tisztázni, de feltételezzük, hogy a megnövekedett stresszállóság a fő mechanizmus. (12) 46