A páciens nyomon követése a szívátültetés monitorozása és az immunszuppresszió adaptációja után -
összefoglaló
A transzplantáció ma is a végstádiumú szívelégtelenség legjobb kezelési lehetősége. Jó eredményeket azonban csak a beteg gondos figyelemmel kísérésével lehet elérni, különös tekintettel az immunszuppressziójára. A kiindulási immunszuppresszió általában egy kalcineurin inhibitor (ciklosporin A vagy takrolimusz), antiproliferatív szer és szteroidok kombinációja. Ezeket a gyógyszereket kiegészítik az mTOR inhibitorok, az immunoszuppresszánsok újabb osztálya. Ez a cikk áttekinti a szívátültetés utáni jelenlegi immunszuppressziót és a lehetséges adaptációkat, az egyes betegek sajátos helyzetétől függően, figyelembe véve a jelenlegi farmakológia által kínált új lehetőségeket.
Bevezetés
Immunválasz transzplantáció után
A T-sejtek aktiválása központi szerepet játszik az immunválasz beindulásában, amely az allogén transzplantátum kilökődéséhez vezet, és a transzplantáció során alkalmazott immunszuppresszánsok többsége e sejtek egyik aktivációs útját célozza meg. Alapvetően a befogadó T-sejtek képesek felismerni az átültetett szerv idegen molekuláit, amikor kapcsolatba kerülnek olyan antigént bemutató sejtekkel (APC), amelyek kiteszik őket nekik. Ezután következik a reakciók kaszkádja, amely egy "pihenő" T-sejtet "aktivált" T-sejtekké alakít. Az aktivált T-limfociták elsődleges feladata ezután a citokinek kiválasztása (például: IL-2), amelyek felerősítik saját reakciójukat és kiváltják az elutasítás hatékony válaszát, vagyis a monociták és limfociták aktiválódását. Citotoxikus T (sejtes kilökődés), a B limfociták aktiválása a graft antigének ellen irányított antitestek termelésével (humorális kilökődés), vagy néha T és B aktiváció (vegyes, sejtes és humorális kilökődés). 3
A t limfocita, az immunszuppresszió fő célpontja
Ma már jól bebizonyosodott, hogy egy T-sejtet legalább három különböző mechanizmussal kell stimulálni az aktiváláshoz (1. ábra). 4 Az első jel az APC és a T-sejt-receptor kölcsönhatásának szintjén helyezkedik el, és a transzdukciós útvonalak aktiválásához kostimulációt (független antigént) igényel, amely lehetővé teszi az -2 IL-gének és vevőjének expresszióját (2. jel ). Ezen utak közül a legismertebb a kalcineuriné, amelyet a ciklosporin (CsA) és a takrolimusz gátolhat. Ezután az IL-2 és receptora közötti kölcsönhatás (3. jel) aktiválja az mTOR-t (a Rapamicin emlős célpontja), amely a sejtosztódási folyamatokban kulcsfontosságú enzim. Ezt az enzimet hatékonyan blokkolhatja a szirolimusz (SRL) és az everolimusz (EVRL), két molekula, amelyek ma már az immunszuppresszánsok arzenáljának részét képezik. Végül, mint minden osztódó sejt, a T-limfocita is új DNS-szálakat szintetizál, amelyeket az azatioprin (AZA) és a mikofenolsav (MPA), két antiproliferatív szer blokkolhat.
Immunszuppresszió a szívátültetés után
Indukciós kezelés
Mint sok szívátültetési központ, mi is elfogadtunk egy immunszuppressziós stratégiát, amely indukciós terápiával kezdődik. 1 Fogalmilag az az elképzelés, hogy intenzív és gyors immunszuppressziót indukáljunk a transzplantáció korai szakaszában, amikor a legerősebb az immunválasz, ami esetleg hosszabb távú immunmodulációt eredményez. 5,6 Ez a stratégia elősegíti a nefrotoxikus anyagok, például a kalcineurin-gátlók bevezetésének késleltetését is, és a vese működésének több időt biztosít a transzplantáció után. 7 A CHUV-ban az indukciós terápiát poliklonális antitimocita antitestek (timoglobulin) napi infúziójával hajtják végre, az első három napban, nagy dózisú kortikoszteroid terápiához adva.
A szívátültetés indukciós terápiáját (timoglobulinnal vagy baziliximabbal, az IL-2 receptor monoklonális antitestjével) nem minden központ alkalmazza. Ha bebizonyosodik, hogy az első év során csökkenti a sejtek kilökődésének gyakoriságát, 8 ez a fertőző epizódok némi növekedésének és a neoplazmák előfordulásának hosszabb távon történő lehetséges növekedésének az árával járhat, különösen a lymphomák esetében. 5,6 Ez a kezelés azonban nem vitatott hiperimmunizált betegeknél, akiknél nagy a kilökődés kockázata (például: transzfúziót vagy terhességet követő immunizálás). 2.9
Fenntartó terápia
A fenntartó immunszuppresszió célja az optimális egyensúly elérése a gazda és a graft között, hogy minimalizálják mind az elutasítás, mind a fertőzés vagy a rák kockázatát. Mint a mai szívátültetési programok többségében, az alapvető fenntartó terápiánk is egy kalcineurin inhibitor (CNI), antiproliferatív szer és prednizon hármas kombinációjából áll. Más molekulák már elérhetők, és ez a séma egyedileg adaptálható az egyes anyagokkal kapcsolatos mellékhatások alapján, vagy más szövődmények, például ismételt kilökődések előfordulása vagy a graft koszorúér-betegségének megjelenése alapján (egyenértékű a krónikus kilökődéssel) vagy neoplázia.
Kalcineurin inhibitorok (CNI)
Az 1980-as évek elején klinikailag bevezetett ciklosporin A (CsA) forradalmasította a szervátültetést. A mai napig a takrolimusszal együtt az immunszuppresszív terápia alapköve a szívátültetés során. 2,10 E két szer hatásmechanizmusa abban áll, hogy részben blokkolja a citokinek (különösen az IL-2) termelését a T-limfociták által, blokkolva a kalcineurin, egy foszfatáz aktivitását, amelynek szerepe az NFAT defoszforilezése (nukleáris faktor). aktivált T-sejtek), ami kulcsfontosságú tényező az ezeket a citokineket kódoló gének transzkripciójában (1. ábra).
1997-ben a Collaborative Transplant Study nyilvántartás elemzése, amely 1985 és 1994 között 104 központban végzett több mint 16 000 szívátültetést tartalmazott, kimutatta a CsA-alapú kezelések fölényét, és megalapozta a kombinált étrendeket. A graft túlélése nagymértékben javult, és egy év alatt elérte a 80% -ot. 11.
A CsA használatának fő hátránya továbbra is a toxicitása. Mellékhatásai főként a vesékben jelentkeznek, a betegek 83% -ában fokozatosan emelkedik a kreatinin egy évvel a transzplantáció után, és a transzplantáltak több mint 10% -ánál a transzplantáció után tíz évvel a helyettesítő kezelésre van szükség. Az életminőség szempontjából a remegés viszonylag gyakori és zavaró lehet, bár általában reagál a kezelés dózisának csökkentésére.
A CN-csoportban a CsA alternatívája a takrolimusz, egy újonnan kifejlesztett CNI (1990-es évek). A vesetranszplantációhoz hasonlóan számos közelmúltbeli prospektív randomizált vizsgálat hasonlította össze a két szer hatását a szívtranszplantációban (1. táblázat). 13,14 A közelmúltban egy metaanalízis hét randomizált, kontrollált vizsgálatból gyűjtött adatokat, köztük 885 beteget. 15 Annak ellenére, hogy a takrolimusz hat hónap alatt 39% -kal, egy év alatt 31% -kal csökkentette az elutasítás kockázatát, ez a gyógyszer nem nyújt egyértelmű előnyt a halálozás szempontjából. A dialízist igénylő neoplázia vagy veseelégtelenség előfordulási gyakorisága szintén nem nyújt előnyt. Metabolikus szinten nagyobb a cukorbetegség kialakulásának kockázata takrolimusz esetén, mint CsA esetén (RR 1,65, p = 0,003), ami növelheti a fertőzésekre és más szövődményekre való hajlamot. 16.